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针对激素受体阳性晚期乳腺癌的靶向联合,到底谁受益?

2015年12月28日

编译作者:钠镁

BOLERO-2研究在724名绝经HR阳性转移性乳腺癌妇女中证实依维莫司和依西美坦联用较依西美坦单用明显改善了PFS (中位PFS, 7.8个月vs. 3.2个月; HR, 0.45; log-rank P<0.001)。PFS的显著改善使得靶向联合治疗在2012年被批准为新的绝经期内分泌抵抗乳腺癌的标准治疗方法。

然而关键的问题是要解答该靶向联合治疗的获益人群和最佳适应证。HORIZON研究在60%未接受内分泌治疗的HR阳性1112名转移性乳腺癌患者中证明一线治疗mTOR抑制剂替西罗莫司联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂相比没有获益。其中一个原因可能是mTOR通路不是在所有的内分泌敏感ER阳性乳腺癌细胞中起作用,只在发展为获得性耐药时被激活。因此,目前的临床数据仅支持mTOR治疗在预先内分泌治疗的HR阳性MBC中有效。

认定分子标志物可帮助预测什么样的病人在靶向联合治疗中获益最大。Hortobagyi等人通过二代测序报道了HER基因组改变的相关分析,以及随机、安慰剂对照的BOLERO-2研究中依维莫司和依西美坦靶向联合的疗效。结果表明PIK3CA突变或mTOR通路与依维莫司的疗效无关。HR阳性乳腺癌最常见的PIK3CA突变是否可预测服用PI3K抑制剂的获益仍需研究。

如果关键通路的特异性突变无法认定什么样的病人获益,那么我们可否从原发性肿瘤回顾性基因分析中发现什么? Hortobagyi等人发现在依维莫司疗效和染色体不稳定(CIN)之间的潜在负相关。在BOLERO-2研究中, 超过75个百分位的最高CIN得分的患者未因服用依西美坦后加服依维莫司而获益。这些患者似乎在HR阳性肿瘤中存在多种基因突变而无优势驱动基因或信号通路改变,并同其它联合靶向治疗一样对内分泌治疗耐药。

还有哪些其它的靶向治疗对逆转HR阳性MBC耐药有希望?在一线、随机、II期PALOMA-1研究中,联合应用哌泊塞克雷布和来曲唑可较单独使用来曲唑明显改善PFS(中位20.2个月vs. 10.2个月)。正在进行的III期临床试验(PALOMA-3)的结果显示,与内分泌预先治疗的ER阳性转移性乳腺癌患者服用氟维司群相比,哌泊塞克雷布联合氟维司群的PFS明显延长(中位PFS,9.2个月vs. 3.8个月;HR,0.42;P<0.001)。一、二线治疗结果均表明作用于细胞周期可作为HR阳性MBC的治疗普遍靶向。同样,另一个普遍的靶向为基因表观沉默,HDAC抑制剂,如恩替诺特。随机II期试验ENCORE301在接受过激素治疗的患者中,恩替诺特联合依西美坦比单用依西美坦表现出更长的中位PFS(4.3个月vs. 2.3个月)和明显的OS延长获益(28.1个月vs. 19.8个月)。

联合ER通路与PI3K/Akt/mTOR通路或CDK4/6细胞周期调控这些新的治疗方法什么情况可以使用以成功治疗HR阳性MBC?当没有明确生物标志物存在以认定患者获益时,我们选择什么样的病人用这种治疗?靶向联合治疗一线治疗获得较长的超过20个月的PFS只会使随后产生的耐药性在二线治疗中变得更困难?......很多正在进行的临床试验在解答这些问题。同时,最近临床上为克服HR阳性MBC内分泌抵抗的努力取得重大进步。虽然大规模的转化研究正经受挑战,费钱、费时,但它们对未来如何最好地利用新型联合治疗起到十分重要的作用。

参考文献:

JCO:Targeted combination for hormone receptor-Positive advanced breast cancer: Who benefits?

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