硕士研究生，乳腺外科、普外科医师，现就职于聊城市中心医院、聊城市妇幼保健院，2017年毕业于中国医科大学，获硕士研究生学位，专业为乳腺外科，师从中国医科大学附属第一医院乳腺外科陈波及金锋导师，能熟练掌握应用乳腺常见疾病的诊治，特别是乳腺癌的综合治疗，包括手术、化疗及内分泌治疗，在核心期刊发表论文两篇。
对于晚期雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性、HER2阴性、无症状的内脏转移乳腺癌患者，内分泌治疗是首选的一线治疗方法。内分泌疗法的主要机制包括减少雌激素生成(芳香化酶抑制剂)，阻断雌激素受体信号的传导(他莫昔芬)，或拮抗瓣激素受体本身(氟维司群)。尽管HR阳性晚期乳腺癌对内分泌治疗反应良好，但临床上内分泌治疗仍面临巨大挑战，晚期乳腺癌患者在经过一段时间内分泌治疗后往往会产生继发性耐药；且约30%的HR阳性患者对内分泌治疗存在原发性耐药，常常导致治疗失败，影响临床疗效。随着研究人员对内分泌治疗机制的不断探索，逐渐开发出可以改善耐药性的内分泌治疗新药物，包括CDk4/6抑制剂、mTOR 抑制剂等。有多项试验结果显示内分泌治疗与CDK 4/6抑制剂或mTOR 抑制剂联合使用时可显著改善预后，改善内分泌耐药。本文将回顾和分析绝经后女性晚期乳腺癌内分泌治疗的最新研究进展，探讨如何制订内分泌治疗的最佳方案。
他莫昔芬（TAM）是选择性雌激素受体调节剂，在20世纪70年代被批准应用于ER阳性转移性乳腺癌患者[1]，但临床反应率高达1/3[2]。随后出现的芳香化酶抑制剂(AIs)在临床一线治疗中疗效优于他莫昔芬，特别是第三代芳香化酶抑制剂较TAM延长了无疾病进展事件，提高了客观缓解率，所以第三代AIs成为ER阳性、绝经后晚期乳腺癌的一线标准治疗方法。
对于抗雌激素治疗无效的雌激素受体（ER）阳性绝经后晚期乳腺癌，以甾体类雌激素受体拮抗剂氟维司群为代表的新型内分泌药物成为另外一种选择。FIRST试验、FALCON试验Ⅲ期和CONFIRM研究的数据均显示，氟维司群500mg的疗效优于AI类药物，能显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[3-5]。这些数据表明氟维司群可以作为某些转移性患者的一线治疗方案。
临床仍需从内分泌治疗耐药机制研究出发，寻找能提高内分泌治疗敏感性，改善内分泌治疗效果的新方法。
1.mTOR抑制剂
PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶标涉及到细胞增殖，存活，侵袭， 迁移，凋亡，葡萄糖代谢和DNA修复[6]。研究显示，PI3K/AKT/mTOR和E2信号通路之间存在串扰的现象在乳腺癌中广泛存在[7]。临床前研究显示，mTOR抑制剂能恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，且其与激素制剂联合使用时作用尤为明显。
依维莫司就是mTOR抑制剂，能阻断PI3K通路，降低肿瘤细胞对内分泌药物的抵抗性，克服内分泌耐药，已被FDA批准作为ER阳性/ HER阴性乳腺癌。BOLERO-2研究表明，在非甾体类AI（NSAI）治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者中，依维莫司联合依西美坦可显著延长PFS,因而联合方案可作为NSAI治疗失败后的选择，但应注意可能出现的口腔炎或间质性肺炎等不良反应[8]。MANTA试验（Ⅱ期随机临床试验）表明依维莫司与氟维司群合用显着改善HR阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期[9]。
HORIZON研究数据显示，另一种mTOR抑制剂Temsirolimus（替西罗莫司）与来曲唑合用并不能改善HR阳性的转移性乳腺癌的PFS[10]。但是，Sadler等人的研究表明Temsirolimus与ER拮抗剂ERA 923联合使用时，在ER阳性乳腺癌中显示出令人鼓舞的结果[11]。
双重mTOR抑制剂通过抑制mTORC1和mTORC2表现出抗肿瘤活性，代表了一种有前途的乳腺癌治疗策略。一系列试验数据显示，双重mTOR抑制剂Vistusertib (AZD2014)、Sirolimus和Ridaforolimus有显著效果，且耐受性良好[6,9]。另一种双重mTOR抑制剂 MLN0128在体外可以用于对依维莫司耐药的乳腺癌细胞模型，并抑制这种细胞的增殖[12]。
此外，第二代mTOR抑制剂AZD8055能够抑制激酶 mTORC1和mTORC2的抗癌活性，可以逆转乳腺癌细胞对内分泌治疗药物的耐药性，且对细胞生长有强大的抑制作用，具有更强的抗癌活性[13]。
2. CDK4/6抑制剂
HR阳性乳腺癌的生长依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)4和6。荟萃分析显示，CDK4/6抑制剂治疗联合内分泌治疗能显著改善HR +/HER2-的进展期乳腺癌患者的PFS和OS，与联合内分泌伴药物，治疗方法或绝经状态无关[22]。
PALOMA-3、MONARCH2和MONALEESA-3研究数据均表明，既往内分泌治疗进展（包括AI和ATM），包括辅助内分泌治疗中或停止治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群可显著改善中位PFS[15-18]。在以中国人群为主的MONARCH plus研究中,还纳入了TAM和AI治疗失败的两组人群，研究显示，无论Abeciclib（阿贝西利）联合NSAI还是联合氟维司群均可显著改善PFS和ORR。基于此，中国NMPA批准阿贝西利联合AI作为绝经后患者的初始内分泌治疗[19]。最新的2021年ASCO会议上公布的PADA-1试验结果显示，AI+Palbociclib（哌柏西利）对在TAM辅助治疗期间复发的ER+/HER2-乳腺癌患者是一个有价值的选择。MONALEESA 2试验结果显示，针对晚期HR阳性、HER2阴性、之前未进行全身系统治疗的乳腺癌患者，另一种选择性CDK4/6抑制剂瑞博西利(Ribociclib)联合AIs时也显示出临床获益。 [20]。
不同的CDK4/6抑制剂在未来的研究中表现出不同特点，如哌柏西利对非内脏转移患者，单发骨转移患者，或既往内分泌治疗敏感人群的获益良好；阿贝西利则对内分泌治疗耐药人群，以及内脏转移人群具有显著疗效。目前，尚缺乏阿贝西利和哌柏西利头对头的对比研究，未来还会继续观察不同的CDK4/6抑制剂之间是否存在差异，从而指导临床应用。
美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐CDK 4/6抑制剂与AIs或氟维司群合用作为治疗HR阳性/ HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案[14]。德国AGO指南中，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗路径推荐CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群。2021年的中国CSCO指南中，同样强调了此类患者选择CDK4/6抑制剂联合治疗方案。指南推荐，对于TAM治疗失败患者，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群作为Ⅰ级推荐；对于AI治疗失败患者，氟维司群+CDK4/6抑制剂为Ⅰ级推荐。基于Monarch plus研究数据，阿贝西利联合氟维司群为1A推荐，哌柏西利联合氟维司群为2A推荐。对于未经内分泌治疗患者，新增氟维司群+CDK4/6抑制剂方案[30]。
CDK4/6抑制剂进展后，是更换另一种CDK4/6抑制剂，还是换用PI3K/AKT/mTOR抑制剂，或更换其他策略？目前暂无更换另一种CDK4/6抑制剂的循证医学证据。但2021年公布的一项美国小样本研究的数据显示阿贝西利对哌柏西利耐药的晚期乳腺癌患者有一定的OS和PFS疗效。另有研究显示，三种CDK4 /6抑制剂中，Abemaciclib对癌细胞生长的抑制作用最强，而且Abemaciclib在某些方面起着泛CDK抑制剂的作用。在另外的实验中，哌柏西利耐药的乳腺癌细胞株对Abemaciclib治疗有反应，而被设计成不受CDK4/6抑制的癌细胞对abemaciclib也有反应，但对其他两种药物没有反应，这进一步证明了Abemaciclib的泛CDK活性。[21]
3.PI3K 抑制剂
目前，针对PI3K/AKT/ mTOR信号通路靶点的药物正在开发中，包括PI3K抑制剂或针对该信号通路中多个靶点的药物。
FERGI研究评估了氟维司群单药与氟维司群联合PI3K激酶抑制剂Pictilisib治疗ER阳性、既往行AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者。联合治疗组显示PFS有所改善，与PI3K突变状态无关[23]。在Ⅲ期临床试验BELLE-2和SOLAR-1研究中，在HR + / HER-2阴性的绝经后晚期乳腺癌中，给予泛PI3K抑制剂Buparlisib或Alpelisib联合氟维司群可以显著延长PFS[24,25]。BYLieve研究评估了Alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群治疗进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变乳腺癌患者的疗效。结果显示，Alpelisib联合氟维司群可用于CDK4/6抑制剂+AI治疗进展患者，6个月存活且无进展生存率为50.4%，且与SOLAR-1研究的肿瘤退缩模式一致；Alpelisib联合来曲唑用于CDK4/6抑制剂+氟维司群进展患者，6个月存活且无进展生存率为46.1%，中位PFS达5.7个月。另外，高血糖、皮疹和腹泻均为Alpelisib的预期不良事件，可预测、可管理[26]。
4.HDAC 抑制剂
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)会导致抑制肿瘤生长、抑制细胞周期进程的基因沉默,从而驱动肿瘤的发生和转移[27]。HDAC抑制剂具有诱导细胞凋亡、自噬、细胞坏死、抑制肿瘤血管生成等作用，同时激活死亡受体和内在的线粒体通路，降低肿瘤细胞的整体凋亡阈值[28]。2020年公布的E2112研究数据提示，恩替诺特联合依西美坦未提高既往NSAI治疗后进展患者的PFS和OS[31]。与之不同的是，由江泽飞教授牵头的ACE研究中，中国原创新药西达本胺联合依西美坦取得了令人鼓舞的阳性结果。ACE研究结果表明，对于绝经后HR+/HER-2-，既往接受过TAM和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，西达本胺联合依西美坦，较依西美坦可显著延长PFS(7.4个月vs 3.8个月)，客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦[29]。2021年CSCO乳腺癌指南推荐西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER-2-绝经后经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
另外，江泽飞教授和张清媛教授主导了一项关于西达本胺的多中心、前瞻性、非随机、开放性的真实世界研究。研究允许既往CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂治疗失败的患者入组，患者治疗方案有两种，分别为西达本胺+氟维司群和西达本胺+AI。今年4月份CSCO乳腺癌年会上公布的数据显示：两组的中位PFS分别为8.7个月和6.1个月，组间无显著差异,总体人群不伴有内脏转移和伴有内脏转移的中位PFS分别为9.7和4.9个月，组间有显著差异。根据使用线数分层，一二三线治疗的中位PFS分别为15.4个月、 7.4个月和5.0个月，组间有显著差异。这提示我们，前线使用西达本胺治疗的获益更大。在安全性方面，中性粒细胞计数减少和血小板计数减少是最常见的不良反应，其它常见的不良反应还有乏力、胃肠道反应等。
5.晚期乳腺癌的一线内分泌治疗方案总结
复发转移乳腺癌选择一线内分泌治疗，需结合患者既往的治疗方案、无病间期、疾病负荷选择治疗方案。内分泌治疗获益的患者，尽可能持续治疗直至疾病进展，但也应注意评估药物长期使用的耐受性。对于绝经后ER阳性晚期乳腺癌患者，有许多可以选择的一线治疗方案。内分泌治疗决策的制订可以对新发转移性乳腺癌患者，完成辅助内分泌治疗后超过12个月的患者，以及辅助内分泌治疗完成后不足12个月的患者进行分层；同时还取决于患者是否使用他莫昔芬或AI辅助治疗以及复发程度。大多数没有内脏危象的女性乳腺癌患者都可以接受内分泌治疗。
对于新发转移性乳腺癌或完成辅助内分泌治疗超过12个月的女性患者，可以选择的一线内分泌治疗方案包括他莫昔芬、AI单药、AI联合CDK4/6抑制剂、氟维司群单药以及氟维司群联合CDK4/6抑制剂等。
6.晚期乳腺癌的二线内分泌治疗方案总结
通常大多数患者接受连续内分泌治疗不会发生快速的疾病进展。进展后的治疗方案取决于一线内分泌治疗方案的选择以及疾病进展的速度。晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过、并定义为耐药的药物。
7.总结
在过去的40年中，临床上对HR阳性晚期乳腺癌患者的治疗取得了极大进展。大量研究证明他莫昔芬单药、AIs或氟维司群在一线及以上治疗方案中均有效。虽然联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂的治疗方案优于内分泌单药疗法，但也带来适度的毒性增加。联合治疗有利于克服或延迟内分泌治疗抵抗，从而延迟化疗。PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等新型药物的开发正在进一步扩大临床医生针对该患者群体治疗方案的选择。
综上所述，内分泌治疗方案的制订必须考虑肿瘤生物学、临床特征、患者的特征和药物的可及性，需要与患者进行深思熟虑的沟通，以及权衡各种治疗方案的获益和毒副反应。
苏公网安备32059002004080号
