近年来，不可切除肝细胞癌（uHCC）的治疗取得了显著进展，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用。目前，以ICIs为基础的联合治疗已成为uHCC一线治疗的重要策略，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物，以及度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（STRIDE）方案等多种选择。然而，ICIs具有独特的反应特征，使用传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST）来评估其疗效充满了挑战。在HIMALAYA研究中，使用RECIST标准评估STRIDE方案疗效时，有39.9%的患者被归类为“疾病稳定”（SD）。既往研究表明，部分被归类为SD的患者（即“SD应答者”，SD-R）实际上获得了肿瘤缩小并实现了与PR（部分缓解）或CR（完全缓解）患者相似的长期生存获益。因此，如何在临床实践中从SD群体中，准确识别出那些真正从STRIDE方案治疗中获益的SD-R患者，是优化治疗决策的迫切需求。一项多中心回顾性研究旨在分析STRIDE在真实世界中的治疗结局，并重点探索使用客观指标来定义SD-R亚群的新方法[1]。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居高不下，且由于其隐匿的发病特点，多数患者在确诊时已处于晚期或因肝功能较差而无法接受根治性手术切除。据流行病学统计，HCC在全球癌症相关死亡原因中位列第五位，不仅给患者带来了巨大的生命威胁，也给公共卫生系统带来了沉重的负担[2]。多年来，晚期HCC的系统性治疗进展相对缓慢，早期主要依赖于多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼和仑伐替尼）。尽管这些靶向药物在一定程度上延长了患者的生存期，但其长期生存获益依然受限。
近年来，免疫肿瘤学的发展彻底改变了uHCC的治疗格局。多项关键III期研究证实，以ICIs为基础的联合方案在uHCC中显著改善了患者的生存结局。其中，IMbrave150研究验证了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相较于索拉非尼的优势；ORIENT-32研究在中国人群中证实了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物的疗效；而HIMALAYA研究则证实了STRIDE双免疫联合方案的长期生存获益。在众多的免疫疗法中，STRIDE方案因其独特的作用机制备受瞩目。曲麦利尤单抗通过阻断CTLA-4，在T细胞启动和激活阶段发挥作用，促进肿瘤特异性T细胞的增殖；而度伐利尤单抗则在肿瘤微环境中阻断PD-L1，恢复T细胞的肿瘤杀伤功能。
基于大型全球多中心III期HIMALAYA研究的结果，STRIDE方案不仅显示出显著且持久的抗肿瘤活性，还实现了长期生存获益，由此成为uHCC一线治疗的全新标准方案[3]。值得注意的是，与既往获批的免疫联合抗血管生成药物不同，STRIDE是一种纯免疫联合疗法（不含VEGF抑制剂），这为存在出血高风险或其他抗血管生成药物禁忌的晚期肝癌患者提供了一种极为重要的无靶向药物联合的全新治疗策略。
然而，伴随创新疗法而来的是疗效评估标准的“水土不服”。传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）一直是评估细胞毒性化疗和分子靶向治疗抗肿瘤活性的金标准，其主要基于肿瘤形态学（即肿瘤长径）的变化来区分疾病缓解与疾病进展。但ICIs的作用机制并非直接毒杀肿瘤细胞，而是通过重塑机体免疫系统来间接控制肿瘤。这种机制导致免疫治疗呈现出独特的反应模式，例如延迟起效、假性进展（免疫细胞浸润导致肿瘤体积短暂增大）以及长期的疾病稳定状态[4]。
目前，在接受免疫联合治疗的HCC患者中，尚无研究对SD群体进行深入拆解。如何在日常临床实践中，从庞大且异质的SD群体中准确识别出那些真正从STRIDE治疗中获益的SD-R患者，从而避免患者过早停用有效的药物或盲目继续无效的治疗，是目前亟待解决的临床痛点。这项多中心回顾性研究即在此背景下应运而生，旨在分析STRIDE在真实世界中的治疗结局，并重点探索使用客观的临床评价指标来精确定义“SD-R”亚群的新途径[1]。
研究方法
研究设计与患者
本研究是一项多中心、回顾性观察研究。研究纳入了2023年3月至2024年11月期间，在日本13个医疗机构接受STRIDE治疗的212例uHCC患者。排除了PS不佳、未进行影像学评估和BCLC 0/A期的患者后，共212例患者被纳入分析。患者被分为一线治疗组（n=95）和后线治疗组（n=117）。
治疗方案与结局评估
患者接受标准STRIDE方案治疗：第1天给予曲麦利尤单抗（300 mg）和度伐利尤单抗（1500 mg），随后每4周给予度伐利尤单抗（1500 mg）维持治疗。
在STRIDE治疗开始后约8周进行首次抗肿瘤疗效评估，之后每8-12周评估一次。评估标准采用RECIST v1.1和mRECIST。
研究的主要终点包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。OS定义为从STRIDE开始至因任何原因死亡的时间。PFS定义为从首次用药至RECIST v1.1评估的疾病进展或死亡的时间。
定义“SD-R”
本研究的核心假设是，可以使用客观的反应指标（PFS和缓解深度[DOR]）来识别一个RECIST SD亚群，该亚群的生存结局与PR+CR组相似。
研究团队测试了DOR和PFS的不同截断点组合，通过计算OS的log-rank风险比（HR），将HR接近1.0（即预后与PR/CR组相似）的定义确定为“SD-R”的标准。
统计学分析
采用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验比较分类变量和连续变量。使用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析PFS和OS。使用COX回归模型分析SD-R和PR/CR组的生存率，并进行多变量分析以确定OS的独立预后因素。
研究结果
患者基线特征与总体疗效
共纳入212例患者。中位随访时间为200天。中位年龄为74岁，89.2%（n=189）的患者为Child-Pugh A级。BCLC分期方面，B期患者97例，C期患者115例。
表1 患者基线特征
根据RECIST v1.1评估，总体疗效如下：CR：7例（3.3%）；PR：33例（15.6%）；SD：70例（33.0%）；PD：102例（48.1%）；客观缓解率（ORR）：18.9%；疾病控制率（DCR）：51.9%。
表2 总体疗效
一线治疗 vs 后线治疗
STRIDE作为一线治疗的疗效显著优于后线治疗。
在DCR方面，一线治疗组显著更高（RECIST DCR：62.1% vs 43.6%；mRECIST DCR：61.6% vs 44.2%；P<0.05）。
在PFS方面，一线治疗组的中位PFS显著更长（RECIST mPFS：154天 vs 98天, P=0.03）。
在OS方面，两组间未观察到显著差异（mOS：NA vs 432天, P=0.09）。
图1 一线治疗 vs 后线治疗的PFS和OS
SD-R的定义与结局
研究通过测试不同的PFS和DOR截断点，最终确定了SD-R的定义：
SD-R定义：在RECIST评估为SD的患者中，PFS达到≥84天（约12周）或RECIST DOR达到≤-10%（即肿瘤最大径缩小超过10%）。
分析显示，使用该标准定义的SD-R组，其长期生存结局（OS）与CR+PR组相当。
当将SD-R组与CR+PR组（即CR+PR+SD-R组）合并，并与“其他”患者（即未达标的SD患者和PD患者）进行比较时，CR+PR+SD-R组的OS显著更优（P<0.01）。
多变量分析
为评估CR+PR+SD-R状态的预后价值，研究团队对93例一线治疗患者进行了多变量Cox回归分析。
结果显示，CR+PR+SD-R状态是OS的最强独立预后因素（HR=0.11; 95%CI 0.039~0.3; P<0.001）。此外，年龄≥75岁（HR=3.58, P=0.015）和Child-Pugh评分≥6分（HR=2.78, P=0.038）是预后不良的独立因素。
讨论与临床启示
这项多中心真实世界研究不仅证实了STRIDE双免疫联合疗法在真实临床环境中，特别是在作为一线策略治疗晚期肝癌时，具有优异的疾病控制能力和生存延长效应，更在国际上首次针对接受ICI联合治疗的HCC患者，创造性地提出并验证了“SD-R”这一前沿临床概念。
在传统的化疗或分子靶向药物治疗时代，肿瘤没有明显缩小往往意味着药物失效的先兆。然而，ICIs通过激活内在免疫系统发挥作用的独特机制，打破了这一旧有教条。过度活跃的免疫细胞在肿瘤床的聚集，在影像学上常常被误判为肿瘤体积的停滞甚至增大。本研究强有力地证明，免疫治疗的获益不应仅仅被死板的“肿瘤缩小30%（PR）”这一硬性门槛所限制。
通过引入“PFS≥84天或RECIST DOR≤-10%”这一易于在临床实际操作中落实的复合客观指标，临床医师现在拥有了一把精准的“筛子”。这把筛子能够帮助医生穿透SD群体表面的异质性迷雾，精准锁定那些实质上正在发生深刻免疫应答并已获得与PR/CR等同生存获益的患者。
此外，识别SD-R的临床决策价值不言而喻：
第一，增强继续治疗的信心：对于符合SD-R标准的患者，医生和患者能够打消对“肿瘤未大幅缩小”的焦虑，继续维持STRIDE治疗，避免因误判为疗效不佳而过早停用这一可能带来长期生存甚至临床治愈的救命药物。
第二，优化卫生经济学与安全性：对于长期处于SD但始终未达到SD-R标准的患者，临床医师可以更早地考虑调整治疗策略，从而有效规避不必要的药物毒性（如严重的irAEs）和高昂的无效医疗花费。
第三，指导全程排兵布阵：合理的序贯系统治疗是延长HCC患者总生存期的关键。通过早期识别并维持SD-R状态，可以最大程度保护患者的肝脏储备功能，为其未来必要时接受二线靶向治疗或新型疗法保留充足的体能和脏器资本。
当然，研究也存在一定的客观局限性。首先，对于那些经过多线免疫及靶向治疗后才使用STRIDE的后线患者而言，前期治疗导致的肿瘤微环境改变和免疫耗竭，使得SD-R与长期生存的关联在后线人群中表现得并不如一线人群那样绝对，这提示我们在不同治疗线数中需采取差异化的评估策略。其次，由于本研究是一项回顾性研究且样本量相对有限，加之部分患者因出现免疫不良事件导致影像学复查时间超过了预设的84天从而被纳入分析，这些因素可能会对结论的普遍性造成一定影响。
结论
STRIDE疗法作为不可切除晚期肝细胞癌的一线治疗手段，展现出了临床应用价值。而在广泛的SD患者群体中，那些满足PFS≥84天或肿瘤缩小超过10%的SD-R亚群，生存结果与部分缓解（PR）或完全缓解（CR）患者相当。在未来的临床实践中，推广并应用SD-R这一概念，可能提升免疫治疗效果预测的精准度，赋能更科学、更具个体化的临床决策，最终引领肝癌患者走向更长久的高质量生存。未来仍需开展更大规模、前瞻性的国际多中心研究，以进一步夯实并在多组学维度上丰富“SD-R”这一概念的深刻内涵。
[1] Tomonari T, Shimose S, Saeki I, et al. A novel approach to evaluate the therapeutic efficacy of durvalumab and tremelimumab combination therapy in hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2025;55(8):1184-1192. doi:10.1111/hepr.14212
[2] Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018;391(10127):1301-1314. doi:10.1016/S0140-6736(18)30010-2
[3] Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al. Four-year overall survival update from the Phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(5):448-457.
[4] Luo J, Wu S, Rizvi H, et al. Deciphering radiological stable disease to immune checkpoint inhibitors. Ann Oncol. 2022;33(8):824-835. doi:10.1016/j.annonc.2022.04.450
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