不可切除肝细胞癌（uHCC）的系统性治疗已从索拉非尼单药时代进入联合免疫治疗时代。除阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案和仑伐替尼等靶向药物外，基于III期HIMALAYA研究的度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（STRIDE方案）凭借独特的双免疫协同机制，已成为一线治疗的重要选择。然而，随着全球人口老龄化趋势加剧，尤其是在日本，临床上对HCC的管理日益集中于老年群体。近期，Hepatology Research发表了一项来自日本的多中心、回顾性分析，旨在评估Dur/Tre方案在老年（≥75岁）uHCC患者中的真实世界疗效与安全性，并与较年轻患者群体进行比较[1]。
研究背景
原发性肝癌是全球公共卫生领域面临的重大挑战。根据最新的全球癌症统计数据，原发性肝癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，同时也是导致癌症相关死亡的第三大原因[2]。其中，肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的75%至85%，给全球尤其是亚洲地区带来了沉重的疾病负担。对于早期HCC患者，手术切除、肝移植和局部消融等根治性手段是首选；然而，由于肝癌起病隐匿，许多患者在确诊时已处于中晚期，或者在根治性治疗后出现复发，从而进展为不可切除的肝细胞癌（uHCC）。对于这部分患者，系统性药物治疗是延长生存期、改善生活质量的关键手段[3]。
在过去的十余年中，uHCC的系统性治疗经历了从单一靶向药物（如索拉非尼）到多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到如今免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的重大范式转变。特别是基于抗PD-L1抗体度伐利尤单抗与抗CTLA-4抗体曲麦利尤单抗的双免疫联合方案（即STRIDE方案），在重磅的III期HIMALAYA临床试验中展示出了良好的长期生存获益，显著改善了uHCC患者的总生存期（OS），从而确立了其在uHCC一线治疗中的地位[4]。
然而，随着全球人口老龄化趋势的日益加剧，临床实践中面临着一个新的严峻挑战。由于人口结构的显著变化，HCC患者的诊断中位年龄大幅上升，这意味着有相当大比例的新诊HCC患者年龄超过75岁甚至80岁。老年患者通常伴有更多的基础疾病、器官功能减退（如肝肾功能下降）以及免疫系统衰老。但在大型随机对照临床试验中，高龄患者往往代表性不足。因此，度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（Dur/Tre）方案在真实世界中，尤其是针对≥75岁的高龄uHCC患者群体，其安全性和有效性究竟如何，亟需基于真实世界数据（RWE）的深入验证。
为了填补这一临床证据空白，日本学者近期开展了一项多中心、回顾性真实世界研究，旨在全面评估Dur/Tre方案在老年（≥75岁）uHCC患者中的真实世界疗效与安全性，并通过倾向评分匹配（PSM）技术与较年轻患者群体进行了严谨的比较。
研究方法与设计
研究设计与患者
本研究是一项在日本28个医疗机构进行的多中心、回顾性分析。研究纳入了2023年2月至2024年12月期间，接受Dur/Tre治疗的345例uHCC患者。在本研究中，“老年人”被定义为年龄≥75岁。
倾向评分匹配（PSM）
为了调整老年组和较年轻组之间的基线差异，研究采用了倾向评分匹配。使用1:1最近邻匹配法（卡尺宽度0.2），基于性别、ECOG-PS、HCC病因、mALBI分级、甲胎蛋白水平、NLR、BCLC分期和Dur/Tre治疗线数等变量，构建了一个包含240例患者（120例老年人 vs 120例较年轻个体）的匹配队列。
结局评估
本研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PFS定义为从Dur/Tre治疗开始到疾病进展或死亡的时间。OS定义为从治疗开始到随访结束的时间。次要终点包括治疗反应（根据RECIST v1.1评估）和免疫介导的不良事件（AEs）。
统计学分析
使用Kaplan-Meier法估算PFS和OS，并使用log-rank检验进行比较。使用单变量和多变量Cox比例风险模型评估生存的预后因素。研究还对≥75岁的老年人群体进行了亚组分析，将其分为75-79岁、80-84岁和≥85岁三个年龄层。
研究结果
患者基线特征
在PSM匹配前，研究共纳入345例患者，中位年龄73.0岁。老年组（≥75岁，n=201）和较年轻组（<75岁，n=144）在年龄、ECOG-PS、HCC病因和淋巴细胞计数方面存在显著差异。
表1 PSM前患者基线特征
PSM后，产生了120对（共240例）匹配良好的患者队列。在匹配队列中，除了年龄这一匹配目标变量外，两组（老年组n=120 vs 较年轻组n=120）的其他基线特征均无显著差异。
表2 PSM后患者基线特征
PSM匹配队列的PFS和OS结局
PFS：老年组与较年轻组之间的PFS无统计学差异。老年组的中位PFS为3.3个月，较年轻组为4.5个月（P=0.271）。
OS：两组间的OS同样没有显著差异。老年组的中位OS为17.0个月，较年轻组为19.2个月（P=0.598）。
治疗反应与安全性（PSM匹配队列）
治疗反应：两组在治疗反应的分布上没有显著差异（P=0.264）。老年组的ORR为15.6%，DCR为45.0%；较年轻组的ORR为22.5%，DCR为53.9%。
安全性：老年组和较年轻组在免疫介导的AEs发生率方面没有显著差异。例如，在任何级别的皮疹/瘙痒（30.0% vs 21.7%）、结肠炎/腹泻（12.5% vs 11.7%）和肝损伤（25.8% vs 22.5%）方面，两组均无显著差异。
多变量分析（PSM匹配队列）
多变量Cox回归分析显示，年龄组（老年 vs 较年轻）并不是PFS（P=0.250）或OS（P=0.489）的独立预后因素。
分析发现，PFS的独立预后因素包括性别（男性，P=0.046）和治疗线数（后线治疗，P=0.020）。OS的独立预后因素包括性别（男性，P=0.038）和mALBI分级（2b或3级，P=0.005）。
表4 多变量分析
老年人群（≥75岁）亚组分析
为了进一步评估高龄患者的情况，研究对144例≥75岁的患者进行了亚组分析，分为75-79岁（n=78）、80-84岁（n=44）和≥85岁（n=22）三组。
结果显示，在这三个高龄亚组之间，PFS（P=0.308）和OS（P=0.783）均无显著差异。此外，这三个年龄层之间的治疗反应分布和免疫介导AEs的发生率也均无显著差异。
表5 接受Dur/Tre治疗的≥75岁患者的治疗应答
表6 接受Dur/Tre治疗的≥75岁患者中的免疫介导不良事件
讨论与临床意义探讨
在HCC的系统性治疗进入双免疫联合时代的今天，充分评估新疗法在真实世界广泛人群中的适用性显得尤为关键。双重免疫检查点阻断（抗CTLA-4结合抗PD-L1）的科学基础在于：曲麦利尤单抗通过阻断CTLA-4，能在淋巴结中启动并激活T细胞，增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量；而度伐利尤单抗则在肿瘤微环境中阻断PD-L1，维持T细胞的杀伤活性[4]。这种协同机制虽能带来深度的长期生存，但也可能引发复杂的免疫系统过度活化。
这项纳入345例患者的大型多中心真实世界研究不仅证实了Dur/Tre方案的整体疗效，更重要的是打破了“高龄可能是双免疫治疗禁忌”的传统顾虑。研究中倾向评分匹配后老年组的中位OS达到17.0个月，这一数据与全球III期HIMALAYA研究中Dur/Tre组报告的16.43个月高度一致。值得注意的是，HIMALAYA研究入组患者的中位年龄仅为65岁，且多为Child-Pugh A级的一线治疗患者；而本研究中老年组的中位年龄高达79岁。即便在这样更具挑战性的真实世界临床背景下，度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗依然交出了令人满意的答卷。
在安全性方面，随着年龄的增长，免疫衰老可能会导致免疫细胞功能失调，增加自身免疫反应或降低对肿瘤的免疫监视。然而，本研究证实，≥75岁的患者在接受包含曲麦利尤单抗在内的双免治疗时，其3级及以上的肝损伤、皮疹或严重腹泻等免疫介导不良事件的发生率并未高于较年轻患者。同时，三个超高龄亚组（甚至≥85岁）之间在安全性指标上的高度一致性进一步提示，生理年龄本身不应成为拒绝为老年uHCC患者提供先进免疫联合治疗的唯一理由。
当然，本研究也存在一定的局限性。首先是其回顾性设计的性质以及相对较短的中位随访时间（7.9个月），使得OS数据仍需长期随访来进一步成熟；其次，研究未引入老年综合评估（CGA）工具，缺乏对老年患者合并症、衰弱指数等老年特有临床特征的详尽分析，而这些因素在制定个体化用药策略时同样至关重要。
结语
这项大型多中心真实世界研究表明，Dur/Tre方案在老年uHCC患者中显示出与较年轻患者相当的疗效和安全性。在倾向评分匹配后，年龄≥75岁的老年组与较年轻组在PFS、OS和治疗反应方面均无显著差异。多变量分析证实，年龄本身并非影响PFS或OS的独立预后因素。更重要的是，对75岁以上人群的进一步亚组分析显示，即使在85岁及以上的患者中，Dur/Tre的疗效和安全性也未显示出差异。综上所述，度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗方案对于不可切除的HCC患者而言，无论其年龄如何，似乎都是一种安全性良好且有效的治疗选择。
[1] Matono T, Tada T, Kumada T, et al. Safety and Efficacy of Durvalumab Plus
Tremelimumab in Older Individuals With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A
Multicenter Analysis. Hepatol Res. 2025;00:1-11.
[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN
estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.
CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
[3] Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev
Dis Primers. 2021;7(1):6.
[4] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in
Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070.
审批编号：CN-188014 有效期2027-7-22
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