编译：阿文
来源：肿瘤资讯
导语：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是指雌激素受体（ER）和或孕激素受体（PR）表达阳性的患者，约占所有乳腺癌类型的75%。对于HR+患者，内分泌治疗为其标准的治疗方案。但由于原发性或者继发性耐药的出现，导致患者治疗失败；内分泌治疗与靶向治疗联合成为近年来克服或延缓内分泌治疗的重要手段，目前获得美国FDA批准的为CDK 4/6抑制剂及mTOR抑制剂。2016年乳腺癌内分泌治疗取得了重大进展，包括：一系列关于CDK4/6抑制剂的研究（PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH 1），内分泌治疗单用头对头比较的研究（FALCON）及mTOR抑制剂联合氟维司群的研究（PrECOG 0102）。
一、疾病流行病学及背景
（一）乳腺癌流行病学概述
在全球乳腺癌居女性癌症发病率第一位，2012年估计全球新发乳腺癌167万例；居癌症引起死亡的第五位，死亡约522,000例[1]。在美国2015年大约有231，840例新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约40,290例，居女性癌症引起死亡第二位[2]。在中国2015年大约有268,600新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约69,500例，居女性癌症引起死亡第六位[3]。
（二）乳腺癌常用内分泌治疗主要分类[4,5]
①选择性雌激素受体调节剂：以Tamoxifen（中文名称为三苯氧胺或他莫昔芬）为代表；20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；他莫昔芬(TAM)能竞争性得与肿瘤细胞雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，阻断雌激素与ER的结合，从而抑制肿瘤细胞增殖；但是TAM有部分雌激素激动剂作用。
②GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等；20世纪80年代 GnRHa研制成功，并开始用于绝经前乳腺癌；相对于手术去势（卵巢切除术）, 药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度；
③芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，简称AI）：包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）及依西美坦（exemestane）；20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代；
④氟维司群（选择性雌激素受体下调剂）：氟维司群是一种纯ER拮抗剂。该药与TAM和芳香化酶抑制剂的作用机制不同，它与ER有极强的亲和力，并能有效地降解ER受体蛋白，下调ER受体水平。
二、CDK 4/6抑制剂2016年重要进展：PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH 1均取得了非常好的结果；
（一）PALOMA-2研究：针对晚期乳腺癌一线治疗的III期PALOMA-2研究结果于2016年ASCO公布：该研究达到了主要研究终点，即Palbociclib联合来曲唑一线治疗晚期ER+/HER2阴性乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）可达24.8月，而对照组来曲唑为14.5月，实现了晚期乳腺癌一线治疗2年的突破[6]。该研究是激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗的一大突破；由于其出色的结果，该研究于今年11月17日发表于知名的《新英格兰医学杂志》，并在同期发表了专家述评，给予了很高的评价[7,8]
背景：对于HR+患者，内分泌治疗为其标准的治疗方案。但由于原发性或者继发性耐药的出现，导致患者治疗失败。引起内分泌药物耐药的机制有很多，近年来研究发现与cyclin D1-CDK4/6信号通路的异常激活有关。前期的体外细胞实验发现，CDK4/6特异性抑制剂对HR+阳性型乳腺癌细胞株最敏感，与三苯氧胺联用时具有协同作用，并能在细胞株水平逆转三苯氧胺的耐药。同期I期临床试验结果也发现，CDK4/6抑制剂对HR+患者具有很好的疗效，获得更长的PFS时间。PALOMA-1在一项开放标签II期临床研究中，证实在来曲唑的基础上增加Palbociclib一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，安全性可耐受，且显著改善PFS ，据此获得了FDA的加速审批。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期研究，以验证PALOMA-1的结果。
方法：该研究纳入666例绝经后、既往未接受针对晚期疾病进行系统性治疗的ER+/Her2阴性的晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分配至Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组。主要研究终点为PFS（由研究者判断），次要研究终点包括：OS、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）、患者报告结局、药代动力学及安全性。
结果：Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组相比显著延长中位PFS：两组分别为24.8个月（95% CI， 22.1-不能估计）与14.5个月（95% CI，12.9-17.1），风险比为0.58（95% CI, 0.46 to 0.72; P<0.001）。最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞降低（Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组分别为66.4%和1.4%）、白细胞降低（24.8%和0%)、贫血(5.4% 和1.8%)与疲劳（1.8%和0.5%)。发热性中性粒细胞降低在Palbociclib联合来曲唑组的发生率仅为1.8%，而安慰剂联合来曲唑组没有患者发生。两组因不良事件导致任何研究治疗永久终止的比例为9.7%（43例患者）和5.9%（13例患者）。
结论：对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS，骨髓抑制的毒性在Palbociclib治疗组发生率更高。
关于PALOMA系列研究
PALOMA-1[9]
PALOMA-1是一项随机（1:1）国际多中心开放性II期研究，试验组接受palbociclib药物治疗（125mg qd d1-21，q28d）并联合服用来曲唑，对照单用来曲唑（2.5mg qd）作为一线治疗绝经后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。2014年12月《Lancet Oncology》在线发表了PALOMA-1试验的结果。其中 “palbociclib+来曲唑”方案中报道的3/4级不良反应（≥10%）较来曲唑单药发生率高，包括中性粒细胞减少（54%和1%）和白细胞减少（19%和0%）。接受“palbociclib+来曲唑”治疗组中，最严重不良反应是肺栓塞（4%）和腹泻（2%）。
PALOMA-2[7]
PALOMA-2是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期研究，本试验一共有全球超过200个中心参与，一共入组666名患者，试验组接受palbociclib治疗（125mg d1-21，q28d）并联合服用来曲唑（2.5mg qd），对照组服用来曲唑+安慰剂作为一线方案治疗绝经后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。
PALOMA-3[10.]
PALOMA-3是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期研究，试验组接受 palbociclib（125mg qd，d1-21，q28d）联合氟维司群（500mg d1,15 首周期, 后续500mg d1 q28d）），对照氟维司群+安慰剂作为内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后HR+/ HER2- 转移性乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。关于3/4级不良反应（≥10%），“palbociclib+氟维司群”方案较“氟维司群+安慰剂”方案发生率较高，包括中性粒细胞减少（66%和1%）和白细胞减少（31%和2%）。接受“palbociclib+氟维司群”治疗组中，报告发生的严重不良反应包括：感染（3%）、发热（1%）、中性粒细胞减少（1%）和肺栓塞（1%）。
（二）CDK 4/6抑制剂Ribociclib（诺华公司研发，代号LEE011）联合来曲唑用于激素受体阳性晚期乳腺癌III期研究MONALEESA-2 (NCT01958021)获得成功，该研究于ESMO 2016 公布[11]
背景：内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗，但是绝大多数患者会出现内分泌治疗耐药进而导致治疗失败。CDK 4/6抑制剂可延缓或克服内分泌治疗耐药。
MONALEESA-2 (NCT01958021)是一项双盲、随机、III期研究，评价CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于激素受体阳性（HR+）、Her2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性。在2016年5月18日，独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2研究进行了中期数据分析，发现Ribociclib联合来曲唑的疗法对晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的改善具有临床意义，因此建议诺华提前终止该关键III期临床研究。在ESMO 2016报道了Ribocciclib（诺华公司研发，代号LEE011）联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于晚期乳腺癌 III期研究（MONALEESA-2）第一次中期分析的整体结果（LBA 1）。
方法：既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者（共668例）经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组（Ribociclib 600 mg/每天、连用3周、休1周；来曲唑2.5 mg/每天、连续应用）和来曲唑联合安慰剂组。主要研究终点为研究者评价的PFS，次要研究终点包括：OS（关键次要终点）、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）和安全性。在出现243例进展事件之后进行既定的中期分析。
结果：两个治疗组之间患者基线特征是平衡的。该研究达到了既定目标：中期分析提示（数据截止日期为2016年1月29日）：Ribociclib联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组显著延长PFS，风险比为0.556 (95% CI: 0.429–0.720; p=0.00000329)。中位PFS在联合治疗组尚未达到 (95% CI: 19.3–不可估计)，在来曲唑联合安慰剂组为14.7个月(95% CI: 13.0–16.5)。在基线有可测量病灶的患者中，两组ORR分别为53% vs 37% (p=0.00028)；CBR分别为80% vs 72% (p=0.02)。常见3/4级不良事件（≥5%，联合治疗组对比来曲唑联合安慰剂组）为：中性粒细胞降低 (59% vs 1%)， 白细胞降低 (21% vs 1%)， 高血压 (10% vs 11%)，丙氨酸氨基转移酶升高 (9% vs 1%)， 淋巴细胞降低 (7% vs 1%)， 和 谷草转氨酶升高 (6% vs 1%)。OS数据尚未成熟。
结论：对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS、耐受性良好。
专家点评：来自意大利米兰欧洲肿瘤研究所、新药与创新疗法研究中心主任 Giuseppe Curigliano教授指出：该研究有非常重要的积极意义，因为继Palbociclib（已经获得美国FDA批准）和Abemaciclib（正在研发）之后第三个CDK 4/6抑制剂Ribociclib也取得了巨大成功，因此给激素受体阳性转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性，但是由于疗效获益非常显著，因此获益风险比仍是良好的。
（三）CDK 4/6抑制剂Abemaciclib单药治疗的II期研究（MONARCH 1）于ASCO 2016年年会报道（由礼来公司研发）[12]
Abemaciclib单药治疗的II期研究（MONARCH 1）于ASCO 2016年年会报道。MONARCH 1是一项评价Abemaciclib单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的单臂II期研究。合格的患者需有可测量病灶、ECOG体力状况评分0或1、没有中枢神经系统转移，既往接受过针对晚期疾病的至少一线化疗但不能超过二线。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评价的ORR（研究者评估）。共计132例晚期乳腺癌患者接受了Abemaciclib单药治疗。患者既往接受过针对晚期疾病的三线（中位数）治疗，其中包括二线化疗。中位年龄是58岁（范围：36-89岁），44.7%的患者PS评分为1, 90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位。确认的客观缓解率（ORR）是17.4%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）是42.4%，中位PFS是5.7个月。中期分析时有22例患者仍在接受研究治疗，13例患者有客观缓解，9例有SD。5种最常见的治疗后不良事件是腹泻、疲劳、恶心、食欲减退和腹痛。因不良事件导致停药并不常见（6.8%）。
（四）关于CDK 4/6抑制剂正在进行的关键研究
MONALEESA-3研究评估Ribociclib+氟维司群与氟维司群单药治疗对初治或接受过最多一次内分泌疗法的男性或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；该研究正在进行中[13]。
MONARCH 2研究招募669名HER2阴性、HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗失败后分别使用标准疗法氟维司群 500 mg和氟维司群 500 mg/abemaciclib组合，研究主要终点为PFS。2016年8月10日，该研究中期分析中未能像同类药物Ibrance（Palbociclib)那样在这类人群因疗效显著而提前终止；预计于2017年上半年得到该研究的最终结果[14]。
MONARCH 3研究评价Abemaciclib联合非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）对比非甾体类AI联合安慰剂用于绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性；该研究正在进行中[15]。
（五）关于CDK 4/6抑制剂骨髓毒性
从作用机制上看，CDK 4/6抑制剂是一种靶向药，其作用于CDK4/6通路。尽管存在骨髓抑制毒性，但有别于传统细胞毒药物的骨髓毒性，其原因在于骨髓细胞的增殖周期中通路也会被CDK4/6抑制剂阻断，应用CDK 4/6抑制剂后，中性粒细胞减少程度较化疗较轻，而且较化疗的恢复过程较快。当然也有例外，比如对于既往接受过多个周期细胞毒化疗的患者，骨髓储备相对较少，应用靶向CDK4/6抑制剂后，粒细胞水平会降到较低水平，持续时间也较长。但大多数粒细胞减少的患者恢复会很快，多数不会发生II级以上的毒副反应，极少数会有III级的粒细胞减低，此时需要进行药物减量。
三、内分泌治疗单用2016年重要进展：在晚期激素受体阳性乳腺癌头对头比较氟维司群与AI的全球多中心III期研究FALCON于ESMO2016年年会公布结果，全文发表于《柳叶刀》杂志[16,17]
在2016年10月8日，来自美国Baylor医学院
Lester and Sue Smith乳腺癌中心的Matthew J. Ellis教授在ESMO大会口头汇报了FALCON III期研究的结果（LBA 14），这是FALCON研究结果的首次发布。疗效数据：试验达到了的主要研究终点，中位PFS为 16.6个月 vs. 13.8个月（氟维司群 vs. 阿那曲唑，HR=0.797，p 0.0486），相比于阿那曲唑，氟维司群500 mg显著延长了PFS。总生存期 HR=0.88，p=0.428，由于目前没有足够的死亡事件，生存分析还不成熟（目前仅31%的成熟度）。而在亚组分析中，显示在无内脏转移的亚组中，氟维司群相对于阿那曲唑，延长了PFS达9.5个月（22.3个月vs. 13.8个月），（HR 0.59,95%CI 0.42-0.84），降低进展风险达到41%。而在有内脏转移患者中，两组之间无明显差异。安全性数据：两组安全性之间无明细差异，发生率在10%以上的AE为：关节痛，红疹，恶心和乏力。两组之间的生活质量也类似。
来自英国皇家Marsden 医院肿瘤研究所主任Nicholas Turner教授点评时，肯定了该研究是激素受体阳性晚期乳腺癌领域的重要进展，意义重大。另外，CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑已经被美国FDA批准用于激素受体阳性（HR+）、Her2阴性晚期乳腺癌一线治疗；因此如何决定最合适的治疗顺序：选择氟维司群 500 mg还是AI联合CDK 4/6抑制剂，仍需要进一步研究。
FALCON研究为一项全球多中心、随机、双盲的头对头比较氟维司群和阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性、既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的III期临床研究，主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），临床获益持续时间（DoCB），安全性等等。主要入组标准为：病理学确认的ER和/或PR阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，WHO PS评分0-2分。主要排除标准为：既往接受了内分泌治疗，随机前6个月内接受过激素替代治疗，接受过＞1线系统化疗等。
四、mTOR抑制剂2016年重要进展：比较氟维司群联合mTOR抑制剂依维莫司或安慰剂的II期随机对照研究PrECOG 0102于SABCS2016年年会报告，显著延长PFS[18]
方法: 主要入排标准为绝经后、激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，在既往非甾体类AI治疗后疾病复发或进展，ECOG体力状况评分0-1，针对转移病灶的化疗不超过1种。所有患者均接受氟维司群，经1:1随机至依维莫司组（10 mg）或安慰剂组。不允许应用预防性激素漱口。每12周进行肿瘤评估。患者接受治疗直至RECIST1.1定义的疾病进展。主要研究终点为PFS。
结果: 共130例患者接受治疗（依维莫司组64例，安慰剂组66例）；患者中位年龄为61岁（范围：35-92岁）；组间分层因素是平衡的。依维莫司组3/4级不良事件发生率更高（53%/3% vs. 23%3%）。有3例5级不良事件（2例在依维莫司组，1例在安慰机组）；均与治疗无关。共98例进展事件，中位PFS在依维莫司组显著提高，分别为10.4个月与5.1个月（风险比为0.61, 95% C.I. 0.40 – 0.92; p= 0.02）。
结论: 对于AI治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，在氟维司群的基础上加用依维莫司显著改善PFS。口腔黏膜炎的发生率及与氟维司群联合治疗的整体安全性与依维莫司联合依西美坦相似。
参考文献：
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16. ESMO 2016 LBA 14.
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18. SABCS 2016. PrECOG 0102.
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