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MD Anderson大牛谈: 我如何治疗毛细胞白血病之初治篇

2017年02月05日

编译：任我行@血液科

来源：肿瘤资讯

一文了解MD Anderson肿瘤中心的大牛谈如何治疗初诊的毛细胞白血病（HCL）。

近日，来自MD Anderson肿瘤中心的大牛Farhad Ravandi教授在British Journal of Haematology上发表了“How I manage patients with hairy cell leukaemia”的文章，本文就如何治疗初诊的毛细胞白血病（HCL）进行了提炼总结，希望能使各位读者有所收获。

治疗指征

跟其他惰性的成熟B细胞淋巴肿瘤类似的是，HCL的治疗需强调治疗指征。一部分患者在不需要接受治疗的情况下，可以存活很多年；除此之外，对于接受过治疗的患者，即使还存在形态学上可以证实的白血病残留，依然可以很多年不接受再次治疗。因此，对于一部分患者，可以采取观察等待的治疗策略。一般在出现以下情况之一时，就要开始针对本病进行治疗了：

1. 显著的血细胞减少：血红蛋白 < 110 g/l，中性粒细胞计数<1.0*109/L 和/或血小板<100*109/L；

2. 巨脾或者引起症状的脾脏肿大；

3. 伴随症状，如发热盗汗等；

4. 反复的感染。

一线治疗

历史回顾

切脾

在干扰素-α用于治疗HCL之前，切脾曾经作为一种主要的姑息性治疗方式，切脾能使接近70%的患者血象恢复正常，但是不能诱导疾病缓解（基于骨髓形态学检查）。45%的接受切脾手术的患者，在5年内出现进展，并且切脾术本身有带来各种并发症甚至死亡的风险。目前，随着新的治疗的出现，临床上很少采用切脾来治疗毛细胞白血病。

但是在一些特殊的情况下，切脾仍具有其独特的治疗价值。非外伤性脾破裂作为HCL的罕见并发症之一，需采用切脾手术。除此之外，对于各种药物难治的HCL，切脾仍具有一定的治疗地位。对于患有HCL的孕妇，可以采用切脾治疗，以避免孕期化疗带来的风险，并同时为后续的化疗创造时机。

干扰素-α

干扰素-α治疗HCL，治疗剂量在 300万单位每天一次到 200万单位每周三次之间。干扰素-α治疗HCL具有很高的缓解率，但是绝大部分的缓解均为部分缓解（PR）。但是该治疗的无治疗失败时间较短（10-25个月），除此之外，干扰素-α治疗具有较大的副作用，如流感样症状、疲劳以及抑郁等。在不能使用嘌呤类似物的前提下，PEG化的干扰素-α的是一个较为理想的治疗选择。

嘌呤类似物

嘌呤类似物是目前治疗经典型HCL（cHCL）的主要治疗选择。

克拉屈滨单药治疗

克拉屈滨单药治疗初诊的HCL疗效很好，一个疗程后的客观缓解率（ORR）在75%-100%之间，完全缓解率（CR）在72%-98%之间。既往的研究报道了不同的用法用量，这些不同用法用量的临床效果大致相当。最常用的用法用量包括：

1. 0.14 mg/kg/天，持续静脉滴注2h，连用5天；

2. 5.6mg/m2/天，持续静脉滴注2h，连用5天，这一用法也是MD Anderson肿瘤中心常用的用法；

3. 0.1 mg/kg/天，持续静脉滴注7天；

4. 0.12-0.15mg/kg/周，连用5-6周。设计第4种方案的初衷是为了减少严重粒细胞减少和严重感染的发生。但是，一项随机对照研究表明，0.12 mg/kg/天连用5天的方案与0.15 mg/kg/周连用6周的方案相比，两组在缓解率、无进展生存（PFS）、总生存以及3-4级的感染并发症方面均没有差异。也有研究采取皮下给药的方式，药物暴露的曲线下面积（AUC）与7天持续静脉滴注或者一次性快速注射的AUC相当。1周持续皮下给药的方案治疗HCL 1个疗程后的CR率为75%，有趣的是，皮下给药克拉屈滨的AUC越大，CR率越高。

长期随访显示，克拉屈滨治疗经典型HCL所取得的中位PFS在8年到12年之间，10年以上的生存率为79-96%。

喷司他丁单药治疗

一线使用喷司他丁单药治疗HCL可以取得同样理想的效果。喷司他丁是首个治疗HCL取得高CR率的药物，随机对照研究显示，其治疗效果显著优于干扰素-α。很多研究采用了不同的用法用量来评估喷司他丁作为一线治疗药物或者干扰素-α治疗失败后治疗HCL的效果，最常用的用法为4mg/m2，静脉滴注，每两周一次，直到达到最佳治疗反应；总体的ORR率为79%-100%，完全缓解率为44%-89%。

克拉屈滨 VS 喷司他丁

目前还没有头对头的随机对照研究评估克拉屈滨与喷司他丁的治疗效果的优劣，但是两种药物的长期疗效相似。Else等的一项非随机对照单中心研究结果显示，克拉屈滨（不同方案）与喷司他丁（4mg/m2，每两周一次，直到达到最佳治疗反应）的中位PFS相近，均在10.5年左右，中位无复发生存（RFS）都为16年，并且在CR的患者中明显提高。

喷司他丁的优点是可以降低严重骨髓抑制和发热伴中性粒细胞减少的发生，可以避免由于严重中性粒细胞缺乏所造成的治疗中断或者治疗减量。与克拉屈滨只需使用的一个疗程即可完全缓解相比，有部分HCL患者需接受10个疗程以上的喷司他丁才能取得最大治疗反应，这也给临床上使用喷司他丁带来了不便。

克拉屈滨联合美罗华治疗

大多数一线接受嘌呤类似物的HCL患者治疗后存在可以检测到微小残留病（MRD），并且最终会复发。克拉屈滨治疗结束之后，使用每周一次375mg/m2的美罗华，连用8周，可以取得100%的CR率，并且使MRD的阴性率从14%提高到74%，5年的无治疗失败生存率为95%。目前还没有研究结果显示联用美罗华可以显著提高PFS，因此美罗华联合克拉屈滨并不能作为临床常规的一线治疗（只能在临床试验的前提下开展）。

小编总结

重要的事情要强调：1. 不是所以的HCL都需要治疗，治疗需要有治疗指征； 2. 克拉屈滨是目前一线治疗的核心，且一个疗程即可完全缓解（大部分只需一个疗程）； 3. 切脾并非百无一用，在一些特殊情况（孕妇）还可以发挥作用； 4. 美罗华联合克拉屈滨作为一线治疗目前还缺乏循证医学支持，尽管可以提高CR率和MRD阴性率。

参考文献：

Thompson PA, Ravandi F. How I manage patients with hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2017.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔