编译：Charles
来源：肿瘤资讯
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者全身化疗后可能产生对后续治疗的抵抗和抗性机制的信息。使用软式支气管镜的经支气管肺活检（TBB）已被广泛用于肺癌的早期诊断。本研究的目的是评估TBB在NSCLC复发患者中的准确性和安全性，以及影响其诊断率的因素。
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因。1软性支气管镜经支气管活检（TBB）已被普遍用于肺癌的诊断，具有比经胸针穿刺或外科手术更良好的安全性。2-4虽然TBB的诊断率并不令人满意，特别是对周围型肺小病变，然而最近的技术进步提高了诊断的准确性。4
过去几十年，NSCLC的治疗策略集中在克服对分子靶向治疗的耐药和免疫治疗的发展。5-14实验发现，程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）在肿瘤的免疫检查点抑制剂预测到良好的应答。13 ，14为了探讨分子靶向治疗的耐药机制，在疾病进展后获得的肿瘤样品中，免疫组化染色PD-L1是必要的。重新活检正是用于这一目的，而TBB似乎是最安全的方法，除了皮肤，肌肉或浅表淋巴结转移。然而，TBB作为重新活检的方法，既往治疗对其诊断率的影响是未知的。在这里，我们回顾性评估TBB作为再次活检方法在系统化疗后复发的晚期NSCLC患者的准确性和安全性，以及影响其诊断率的因素。
方法
回顾性筛查了2012年1月至2016年6月间在久留米大学医院接受支气管镜检查的2126例患者。在这些患者中，109例晚期NSCLC患者在全身化疗耐药后接受TBB再次活组织检查。这些患者接受TBB入选临床试验，需要再次活检，进一步检测肿瘤突变或评估是否应继续TKI治疗。在接受多次重新活检的患者中，选择最初的结果。记录患者的临床特征，包括年龄、性别、吸烟状况、组织学、突变状态、肿瘤大小、既往治疗情况和治疗效果。肿瘤反应是经CT检查并采用实体肿瘤的反应评价标准V.1.0（RESIST V.1.0）进行评价。15本研究是根据赫尔辛基宣言的规定进行，由久留米大学医院的机构审查委员会（IRB号12029）。患者获得知情同意书。
结果
109例患者的临床特性示于表1。重新活检时患者的中位年龄为67岁（33-85岁），其中50例为男性。101例为腺癌，59例患者无吸烟史。62例患者有表皮生长因子受体（EGFR）突变，5例患有间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，42例EGFR和ALK异常均阴性。61例患者在一线治疗后，24例在二线治疗后，以及24例三线或进一步治疗后进行再次活检。再次活检的目标病变平均直径为34.6mm（范围10-89mm） 。10例患者有肺转移，靶向再次活检。在25例患者中，支气管镜检查可见肿瘤或支气管粘膜浸润，在仅有外周肺损伤的84例患者中看不见。对再治疗前的治疗的总体反应率为55.0％。
Table 1
Patient characteristics
*ALK, anaplastic lymphoma kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor.
从88例患者获得足够的肿瘤标本，给予80.7％的总体诊断率（图1 A）。在这些具有阳性诊断结果的患者中，64个通过预设置的突变测试分析，24个通过免疫组织化学分析。在21例患者中，收集的肿瘤样品不足。虽然有4个标本其病理特征提示可能的恶性肿瘤，但因为碎片或低数量的细胞，这些样品不足以用于突变分析或免疫染色。此外，1例患者只有一个坏死组织没有存活的肿瘤细胞（图1 B）。其余患者标本分别为13例正常肺组织和3例纤维化（图1 C）。
图1，再次活检的病理结果。（A）阳性诊断结果，显示管状腺癌。（B）阴性诊断结果，显示没有活的肿瘤细胞的坏死组织。（C）阴性诊断结果，显示炎症细胞的纤维化和浸润。
在12例中观察到术后并发症。4例患者发生短暂性发热，8例患者活检期间出血，需要止血。然而，这些事件都不需要住院或延长现有住院治疗。无气胸或大出血的病例。
影响TBB诊断率的因素示于表2。TBB肿块诊断率显着高于结节性病变（≥30mm：65个病变中的59个; 90.1％vs <30mm：44个病变中的29个; 65.9％，p <0.01）。诊断率与其他临床病理特征（包括肿瘤突变状态，既往治疗和再次活检之前的治疗疗效）之间没有显著相关性。
表2再次活组织检查的诊断率与因素之间的关联
*ALK, anaplastic lymphoma kinase; CR, complete response; EGFR, epidermal growth factor receptor; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.
结论
随着NSCLC的新治疗策略的发展，包括新一代EGFR-TKIs或免疫检查点阻断的单克隆抗体，重新活检的重要性增加了。11-14任何方法的组织收集应该是安全可靠的。在本研究中，我们调查了TBB作为用于全身化疗后复发的晚期NSCLC患者的再次活组织检查方法，其诊断率高达80.7％，无严重并发症。据我们所知，以前的研究没有调查TBB对NSCLC患者重新活检的效用，或影响其诊断率的因素。既往一些研究已经调查了NSCLC患者重新活检的可行性。Chouaid 等人16和博斯克等人17报道的病例中74.4％（61/82）和89.7％（35/39）获得足够的组织样本，接受TBB重新活检的患者比例分别为 52％（43 / 82）和28％（11/39）。Yoon等18报道的胸部CT引导下经胸壁肺活检的确诊率为80％（75/94），术后严重并发症率为14%。虽然本研究仅限于TBB，但诊断率相比以前的研究毫不逊色。
最近，支气管内超声引导TBB与导鞘（EBUS-GS）已被用于提高周围型肺小病变的诊断率。19-26 Wang Memoli等人27报道的荟萃分析结果显示，几个支气管镜方式的总诊断率为70％，其中支气管镜检查的最高诊断率（73.2％）似乎与EBUS-GS的使用相关。EBUS-GS指导的TBB也显示出具有相当良好的安全性，气胸发生率为1.5％，无严重出血事件。与之前的报告相一致，我们发现，TBB具有较高的诊断率，甚至对周围型肺小病变，只要通过EBUS-GS被检测出肿瘤（图2）。此外，没有严重的并发症，如气胸或严重出血。与空芯针穿刺活检或手术活检等侵入性方式相比，TBB具有更高的准确性、诊断率和安全性。
图2，EGFR阳性腺癌在EGFR-TKI治疗后复发的患者中成功采集组织。（A）胸部CT显示左肺S10的直径12mm的结节性病变。（B）EBUS图像显示具有不规则边缘的低回声结节。（C）由EBUS检测的病变的经支气管活检。EBUS，支气管内超声; EGFR，表皮生长因子受体。
最初假设由于既往治疗导致的肿瘤体积的显着减少可能对TBB的诊断产率具有负面影响。抗血管生成剂贝伐单抗用于非鳞状细胞NSCLC和EGFR / ALK-阳性NSCLC的分子靶向抑制剂的使用与常规系统化疗相比产生了相对高的反应率。5-9 ，28 ，29，我们调查了诊断率和几个因素，包括既往治疗方案或重新活检之前，既往治疗之间的关联。然而，通过TBB成功收集的组织与肿瘤突变状态，既往治疗或再治疗前的既往治疗疗效不相关。研究结果表明，在再次活检时，TBB的诊断率和安全性是良好的。
这项研究有几个局限性。首先，患者数量相对较少。第二，回顾性收集信息。第三，用于再次活检的TBB的指示由个别主治医师确定。此外，对被认为具有足够活组织检查的肺部病变进行TBB是基于CT检查，这可能导致选择偏倚。
总之，目前已经证明，对化疗后复发的NSCLC行TBB具有较高的诊断率，并无严重的并发症，且与肿瘤突变状态，既往治疗或再治疗之前的疗效无关。研究结果表明TBB是最安全和最准确的再次活检方法之一，并可以产生有用的信息影响下一线治疗的决策。
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