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【指南指导实践】晚期胃癌应该如何治疗？

2017年01月16日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

胃癌是发病率和死亡率最高的癌种之一，了解其标准化治疗流程对临床工作大有裨益。本文一一则真实病例，详细介绍如何依据指南治疗晚期胃癌。

有关胃癌的研究无数，但突破性进展鲜见，近几年较为有代表意义的进展是根据癌症基因组对胃癌的新分类（图1），在癌症基因检测突飞猛进的当代，很可能会成为未来指导胃癌治疗的基础。该分类包括如下：

（1）EBV阳性（EBV，9%）：PIK3CA突变，DNA过度甲基化，JAK2、PD-L1和PD-L2扩增；（2）微卫星不稳定（MSI，22%）：突变频率增加；

（3）基因组稳定（GS，20%）：组织学变体最多，多有RHOA突变或累及RHO家族GTP酶活化蛋白的融合突变；

（4）染色体不稳定（CIN，50%）：明显的非整体和酪氨酸激酶受体扩增。

图1胃癌亚类特征

晚期胃癌治疗手段匮乏，目前已证实化疗能改善生存，各种化疗以及支持治疗对生存的改善见图2。总体来说化疗的治疗反应率（ORR）相对稳定～40%，最高50%，中位进展时间6.5-7.0个月，中位总生存10-12个月，最长13个月。常用的二线化疗药物为多西他赛、依立替康和雷莫芦单抗等，可适度延长生存。靶向胃癌的临床研究很多，只有三个研究得出阳性结果：ToGA、Regard和China-13，证实有效的靶向药物分别为曲妥珠单抗（一线）、雷莫芦单抗（二线）和阿帕替尼（三线）。

图2支持治疗及化疗延长晚期胃癌中位生存

2016年ESMO更新了胃癌指南，总体来说，变化不大，不过新版指南中提出了转移性胃癌的治疗，并强调需要更多循证医学的支持。

图3胃癌治疗流程

下面将以一份病例介绍胃癌的基本治疗过程，它能更好的体现指南中的治疗流程。

一名66岁女性因吞咽困难行胃镜检查，结果示胃食管结合部腺癌（Siewert 2），胸、腹腔及盆腔CT未见转移征象，内镜超声显示T3N+，既往健康，PS评分为1，体重下降不足10%，肾功正常，无贫血，无黄疸，无其它手术禁忌症。

该患是否进行手术治疗？

1. 单独手术治疗

2. 先行手术，再行辅助化疗

3. 围手术期化疗

4. 手术后再行放化疗

5. 术前放化疗

患者有明确的淋巴结转移，分期至少IIA，此时推荐二种治疗选择：术前化疗或术前放化疗。随着活性更强的化疗药物及化疗组合的出现，放化疗较前应用明显减少。该患接受了2周期围手术期化疗：5-FU 800mg/m^2 ，D1-5，顺铂100mg/m2，D1。末次化疗结束后6周行手术治疗，术后病理分期pT2N1M0，术后拟行4周期5-FU+顺铂联合化疗，由于营养状态不佳只行2周期化疗。

2年后患者因肝区疼痛行CT检查，结果见多发肝转移（图4），此时患者PS评分1，口服吗啡可控制疼痛，近期无体重减轻，碱性磷酸酶280U/L和CEA 50ng/ml。3周后患者有一已计划好的旅行。

图4 多发肝转移

治疗方案应如何选择？

1. 患者旅行归来后再行治疗

2. 开始5-FU+铂剂化疗

3. 开始EOX化疗（表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨）

4. 开始TCF化疗（多西他赛+卡铂+5-FU）

5. 开始FOLFIRI化疗（5-FU+亚叶酸+依立替康）

此时宜立即开始治疗，化疗方案以EOX、TCF和FOLFIRI为宜，因为该患既往接受过5-FU+铂剂化疗。患者接受了4周期EOX方案化疗，2周期时疾病处于稳定状态，但4周期后疾病进展，发生肺转移，体重下降不足10%，胆红素正常，碱性磷酸酶560U/L和CEA 100ng/ml，外周神经毒1级，PS评分1。

化疗方案如何选择？

1. 最佳支持治疗

2. 含依立替康的方案化疗

3. 含紫杉醇的方案化疗

4. 紫杉醇+雷莫芦单抗治疗

5. 单药雷莫芦单抗治疗

根据患者状态，采用紫杉醇+雷莫芦单抗治疗最为恰当。晚期胃癌不可避免进入二线化疗，因此很多医师在一线化疗时尽量避免应用含有奥沙利铂的一线治疗方案，如EOX，可以采用EXC（表阿霉素+顺铂+卡培他滨）方案代替，以减少发生持续的外周神经病，这样患者有机会进行二线紫杉醇+雷莫芦单抗治疗，因为紫杉醇也可导致持续的外周神经病。此外还可选择FOLFOX方案化疗，也可采用雷莫芦单抗单药治疗，FOLFIRI也是一个不错的治疗选择。

如果该患此时PS评分2，胆红素40umol/L，此时应与患者认真讨论：最佳支持治疗（BSC）可能是最佳选择。

实际上进入二线治疗后患者可选择的治疗有限，该患接受了6周期紫杉醇+雷莫芦单抗治疗，每2个月评估一次，疾病先是部分缓解，然后进入稳定状态，后因血液学毒性停用紫杉醇，单药雷莫芦单抗治疗3周期后疾病进展，患者出现黄疸，最后一次雷莫芦单抗治疗后2个月死亡。

晚期胃癌的治疗仍有待进一步提高，从分子角度加深对胃癌的理解，例如对肿瘤组织进行多种方法的分子评估，明确评估肿瘤负荷和微小残留病变，更好的评估耐药突变及预后，指导治疗；进一步探讨免疫机制在胃癌中的作用，结合多种免疫方法治疗胃癌，如靶向胃癌的单抗、疫苗、免疫细胞输注、溶瘤病毒、抑制免疫抑制、免疫调节细胞因子或抗体等。

未来晚期胃癌的治疗应当是个体化的治疗，个体化需二方面的因素：疾病因素包括靶向特定的分子靶点，基因组分析特异治疗方法的预测指标以及依据对体内肿瘤克隆的药检行个体化药物选择；另一方面要考虑患者因素，包括胚系基因多样性和药代动力学以更好地选择药物、减少毒性。

总之胃癌的发病机制极为复杂，需要更多研究明确以指导治疗，目前晚期胃癌治疗变化不大，患者生存期短，应合理应用有限的治疗手段，分子水平加深胃癌的理解以及深入免疫治疗研究是未来研究重点，个体化治疗是进一步改善现阶段晚期胃癌治疗的有效手段。

参考文献：

http://www.medscape.org/viewarticle/870513

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith