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PD-L1原来不叫这个名字？一文告诉你PD-L1的前世今生

2017年01月12日

作者：熊熊兔

来源：肿瘤资讯

随着PD-1抗体药物在肿瘤免疫治疗领域大放异彩，迄今PD-1/PD-L1抗体在肿瘤学界已无人不知，无人不晓。但对于这一有免疫抑制功能的PD-1/PD-L1分子究竟是谁最先发现，大家是否了解？下面就让我们仔细探究一番：

肿瘤免疫治疗，即利用人体自身的免疫系统或通过调节人体免疫系统来杀伤肿瘤细胞的疗法。目前肿瘤免疫治疗的各类方案较多，PD-1/PD-L1抗体当数其中最耀眼的“明星”，但一个奖项的颁布却将PD-1/PD-L1抗体背后的故事推上风口浪尖。

一奖激起千层浪

2016年12月17日，由复旦大学和中植企业集团合作设立的“复旦-中植科学奖”，将首届300万人民币奖金授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)以及日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)，以奖励两位科学家在人类肿瘤免疫治疗方面做出的贡献。

然而，作为目前肿瘤免疫疗法中核心的PD-L1蛋白发现者----华人科学家、耶鲁大学教授陈列平却意外落选。

多位知名华人学者第一时间对该奖表示质疑。

陈列平，美国耶鲁大学教授。

2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉•科利奖（William B. Coley Award）

2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖（AAI-Steinman Award），成为首位获此殊荣的华裔科学家。

为何惹多位国际华人科学家质疑？

1. James Allison

因其首次提出“免疫检查点阻断”的概念以及应用CTLA-4治疗肿瘤而获奖。

James Allison

2016年5月15日一篇发表在《Science》杂志上的文章对James Allison的工作进行了澄清：

CTLA-4最初是由法国的Pierre Goldstein实验室克隆。Peter Linsley后来证明CTLA-4的配体是B7.1和B7.2，事实上与T细胞共刺激受体CD28相同。基于相关的体外研究，Jeffrey Bluestone首先提出 CTLA-4是一种抑制性受体，作用与CD28相反。一年后，James Allison实验室的体外研究得到相似的结果。Arlene Sharpe和Tak Mak独立证明了CTLA-4在遗传敲除小鼠中的抑制功能。

这些发现为Allison在鼠肿瘤模型中展示CTLA-4阻断诱导的抗肿瘤反应，为其随后临床发展的开创性工作铺平了道路。

2. Tasuku Honjo，因发现PD-1而获奖。

Tasuku Honjo

2014年9月23日Cancer Research Institute（CRI）在其官方网站上发表的一篇文章中公布了应获得顶级科技奖人员的名字。该文中曾这样评价Tasuku Honjo的工作：

上世纪90年代，Tasuku Honjo和他的同事一直在寻找识别程序性细胞死亡的基因，通过一种遗传性程序的消除，他们在细胞培养系中鉴定了正常程序性细胞死亡所需的基因。他们将这一基因命名为程序性细胞死亡-1（PD-1）。

尽管如此，PD-1的确切功能仍然在几年内难以捉摸。它的生物学功能线索发现于1999年，在小鼠基因敲除实验中，Honjo和他的同事们发现PD-1在某种程度上参与负调节免疫功能。自此在PD-1被克隆近10年来，他一在进行自身免疫方面的研究。

这也是为什么陈列平认为Honjo的贡献主要是在基础免疫学，对肿瘤免疫并没有什么实质性贡献的缘由。

3. 陈列平落选

1999年，陈列平独立发现了PD-L1，他称之为B7-H1。此后，陈继续证实B7-H1 / PD-L1和癌症之间的密切联系。

2002年，他表明，许多病人肿瘤中有PD-L1上调（通常作为抗肿瘤T细胞产生γ干扰素的一种适应性反应）。他还发现，癌细胞中PD-L1的表达具有免疫抗性，这种免疫抗性可被阻断PD-L1 / PD-1相互作用的抗体所消除，以致小鼠模型中的肿瘤消退。“这些发现对设计基于T细胞的癌症免疫治疗有一定的影响，”陈和他的同事在2002年的《Nature Medcine》杂志上写到。

B7-H1如何被改名？

PD-1功能的进一步线索来自其受体的天然配体的发现，被称为PD-L1和PD-L2，在2000和2001年，由Arlene Sharpe和Gordon Freeman在哈佛与Honjo实验室合作完成。即在Tasuku Honjo克隆PD-1近10年后，Gordon Freeman证明了它是另一个主要配体为B7家族成员（在其证明的近一年前已由陈列平发现）。这对配体-受体也具有免疫“检查点”的作用，但在生物学上与CTLA-4非常不同。

From left to right: Arlene Sharpe and Gordon Freeman

通过识别参与PD-1途径所需的信号，这项工作为研究其通路提供了重要的方法，证明其在反向调节T细胞功能中的作用。

除了确定PD-1通路的免疫抑制作用，Sharpe和Freeman进一步指出，他们新鉴定的配体在一些癌细胞中被发现，这表明PD-1通路可能在肿瘤免疫逃逸系统中发挥作用。“值得注意的是，PD-L1和PD-L2 mRNA的表达在多种肿瘤细胞系中上调，”他们在2001《Nature Immunology》文章中指出，“这些发现推动了肿瘤上PD-L表达是否可减弱抗肿瘤反应的研究。”

此后Honjo和Freeman仍在自身免疫方面开展研究，但这一文章的发表让B7-H1有了新的名字——PD-L1。

为何大家只知PD-L1而不知B7-H1基因？

美国得克萨斯大学西南医学中心病理和免疫学讲座教授，也是PD-L1领域的研究者之一的傅阳心在接受媒体采访时表示，一个重要的原因是Honjo和Freeman在2000年的论文中没有引用陈列平1999年发现B7-H1的论文。从科学上讲是不应该的，一般而言在文章发表了一年之后，应该需要引用。其次，从受体和配体的关系上看，在学术上这样称呼比较方便，听起来顺口，他也在4、5年前开始改用PD-L1的称呼。陈教授是第一个发现PD-L1的人，起的名字和现在的不一样，可能受到一定忽视。

也有学者指出，近十年来，日本科学家年确实做出高水平工作，但他们强有力的包装宣传也是人尽皆知的事实。Tasuku Honjo等人故意回避B7-H1而宣传PD-L1背后的意图有待考究。

而且，美国社会的英文媒体控制了西方的主要舆论阵地。外国人包括中国人的工作，也包括在美国的华人科学家的工作很多时候会被有意识或“无意识”地忽略或贬低。

B7-H1被改名，在学术上是否有影响？

陈教授在接受《知识分子》专访时表示，这个改名如果目的是强调B7-H1作为PD-1的配体，在科学上是不严谨的。原因有二：

其一，改名会造成文献的混乱；

其二，配体和受体常常不是绝对的，同一个蛋白可以是配体，也可以是受体。

这在当时已经有很多先例。后续的研究也证实，B7-H1可以作为PD-1的受体。鉴于以上所述，Honjo的贡献主要是在鉴定PD-1/PD-L1通路，但如果将这些工作当成是对肿瘤免疫研究的贡献，是很牵强的。

陈列平还认为，”肿瘤免疫逃逸的机制不仅只有PD-L1一种，还有许多机制我们仍不清楚，我们只看到了冰山一角。”如果我们能正确地解读和利用它，就能够完全消除肿瘤，达到彻底治愈肿瘤的目标，可能找到比PD-1/PD-L1抗体更好的药物。当然这一目标的达成需要全球许多科学家的共同努力。

参考文献：

http://www.cancerresearch.org/news-publications/our-blog/september-2014/cri-names-winners-of-top-scientific-prize

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4792256/#R9

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

2020年05月11日

黄文斌

南京市第一医院 | 病理科

了解了。谢谢！

2020年05月11日

赵雪

焦作市第二人民医院 | 肿瘤内科

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