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绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌采用内分泌联合疗法前景如何？

2017年01月03日

编译：EVA

来源：肿瘤资讯

在世界范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中约三分之二为激素受体（HR）阳性。近年来，研究人员正不断探索常规内分泌疗法（ET）结合以生长因子或血管生成为靶点的靶向抑制剂、雷帕霉素、PI3K或CDK4/6等其他药物的新型内分泌联合治疗策略。

目前，1级证据支持氟维司群联合阿那曲唑或帕博昔布联合来曲唑作为HR+/HER-晚期乳腺癌的一线治疗策略，尤其是内分泌疗法的初治患者，此外对于二线治疗方案，推荐选择依维莫司联合依西美坦或帕博昔布联合氟维司群。尽管上述联合疗法的用药安全性都处于可控范围之内，但仍然存在依维莫司和帕博昔布诱发严重或早发性毒副反应的高危风险，这就对用药监测和患者教育提出了严格要求。

虽然联合疗法可明显改善患者的无进展生存期，但仅阿那曲唑联合氟维司群的联合疗法可提高患者的总体生存期。通过对肿瘤细胞DNA分析发现，PI3K催化α突变可作为筛选ET联合疗法的潜在血清生物学标志物。选择性ET联合疗法的治疗比证实了其作为一线、二线疗法的可行性，但最佳的用药次序还需要进一步探究。

简介

乳腺癌占女性新发癌症的25%以上，是最常见的女性恶性肿瘤，死亡率仅次于肺癌，位列第二。在晚期乳腺癌的治疗领域，通过评估药物之间的协同活性或克服ET疗法耐受等方面，提高ET疗法治疗比的联合用药策略正成为当下的研究热门方向。

目前认为，ET疗法的耐受机制涉及到多条分子生物学通路，包括EGFR/HER2、PI3K、蛋白激酶B、mTOR以及CDK4/6等。这些分子生物学通路涉及到肿瘤细胞的增殖、生长、细胞周期进程以及细胞生存等方面。

本文检索了参与评估ET联合疗法治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者（ABC）的多项临床研究，试图在此类患者的治疗策略上提供参考意见。

ET疗法联合EGFR抑制剂

EGF30008临床研究（n=1286）结果发现，HER-晚期乳腺癌患者的来曲唑治疗方案中，添加EGFR/HER2酪氨酸激酶口服抑制剂拉帕替尼（1500 mg/d），可在24个月的随访期内观察到患者中位无进展生存期有明显改善（来曲唑+拉帕替尼为11.9个月 vs 来曲唑+安慰剂为10.8个月）。在严重不良反应事件分析上，联合用药组的发生率为8%，而来曲唑单药组为4%。

双重ET药物的联合疗法

两项临床研究评估了阿那曲唑疗法中添加250mg氟维司群的治疗效果。一项FACT临床研究（n=514）中，67.7%的纳入患者先前接受过ET疗法，结果发现联合疗法组在无进展生存期和总体生存期上并没有明显优势。此外，联合用药组因不良反应而中断治疗的比例要明显要高于单药组。

另一项由美国西南癌症组织（SWOG）开展的S0226研究（n=694）中，60%为ET疗法初治患者。结果发现，联合用药组中位无进展生存期和中位总体生存期有明显改善。治疗中断率上，联合用药组亦明显高于单药组，但两组患者治疗相关的死亡率都很低。在严重不良反应事件上，常见为流感样综合征、内分泌以及皮肤疾病。

ET疗法联合CDK4/6抑制剂

PALOMA-1临床研究评估了在一线来曲唑疗法中加入CDK4/6抑制剂帕博昔布（125mg/d，连续3周，然后停药1周）的治疗效果，其中56%的患者先前接受过辅助或新辅助ET疗法。初步研究结果发现，联合用药组较单药组在无进展生存期上有10.3个月的优势，分别为24.8个月 vs 14.5个月。

在因不良反应而中断治疗的评估上，联合用药组的发生率为9.7%，高于单药组5.9%。此外，联合用药组的不良反应死亡率为2.3%，亦高于单药组1.8%。常见不良反应为血液学疾病，包括贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等。

ET疗法联合mTOR-PI3K抑制剂

HORIZON临床研究（n=1112）评估了在来曲唑一线疗法中添加mTOR抑制剂西罗莫司（30mg/d，每2周给药5天）。研究结果发现，联合用药组与单药组在中位无进展生存期上并没有明显差异。然而，联合用药组更多的患者因不良反应事件而降低用药剂量。

ET疗法联合抗血管生成药物

有2项临床研究评估了ET疗法（来曲唑或氟维司群，250mg，每4周给药）中添加VEGF-A单克隆抗体贝伐单抗（15mg/kg，每3周给药）。一项LEA临床研究结果发现，联合用药组和单药组在中位无进展生存期或总体生存期之间并没有明显差异。

另一项CALGB 40503临床研究（n=343）结果却发现，贝伐单抗联合来曲唑较来曲唑单药相比，在中位无进展生存期上有明显提高，而中位总体生存期并没有明显差异。此外，因不良反应事件而中止治疗的比例上，两项研究均为联合用药组高于单药组。

小结

通过上述ET疗法联合双重ET靶向药物、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和抗血管生成药物的一线疗法中能够发现，氟维司群联合阿那曲唑、帕博昔布联合来曲唑表现出令人满意的临床获益。

对于后续研究方向，需要进一步明确这些临床获益是否可改善患者的总体生存期。考虑到在无进展生存期和用药安全性等方面的优势，帕博昔布联合来曲唑或可作为一线的治疗方案使用，尽管说联合用药对于芳香化酶抑制剂耐受患者的治疗效果并不明确。

对于二线及二线以上的治疗策略，ET疗法联合mTOR或CDK4/6抑制剂可改善意向治疗人群的临床结果，如延长疾病无进展生存期和改善患者的生活质量，但随之而来的是高危的治疗毒副反应。然而，依西美坦联合依维莫司并没有在统计学上显著提高患者的总体生存期。

对于HR+HER2-晚期乳腺癌ET疗法的最佳顺序，目前并没有可靠的研究证据支持。不可否置的是，现有确切证据支持，ET联合疗法的应用前景广阔，治疗获益较为安全可控，可有效推迟患者接受更具有侵袭性的治疗策略，如化疗等。

参考文献：

Enhancing Endocrine Therapy Combination Strategies for the Treatment of Postmenopausal Hormone Receptor-Positive/HER2- Advanced Breast Cancer

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2016/11/17/theoncologist.2016-0185.long

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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