编译：Ryy
来源：肿瘤资讯
免疫治疗所导致的神经系统不良事件，特别是免疫激活检查点抑制剂，可以导致特异器官的自身免疫反应，虽然发生率远远低于对其他脏器的毒性反应，只有1%， 但是神经系统毒性还是构成一定的病死率。临床医生应该重视神经毒性，根据情况停药并给予对症支持治疗。
神经系统后遗症或免疫相关的神经毒性是肿瘤患者生存期内一个重要的挑战。最为熟知的神经系统并发症包括乏力、细胞毒药物导致的外周神经炎、局灶性脑白质病变、大剂量、超分割、与化疗同步进行的放疗所导致的认知功能障碍。
神经系统并发症的发生机制并不明确。虽然通过核磁和PET检查发现大鼠的海马区有结构改变和代谢的障碍，但是临床前研究的数据与临床情况并不一定完全一致。而且很多药物是不能透过血脑屏障的，因此大鼠模型本身也存在一定的局限。
中枢神经系统并发症
中枢神经系统并发症包括急性和慢性脑病。非特异性症状包括乏力、昏迷、躁动及痴呆；局灶性神经功能缺失包括失语、瘫痪、运动不能及失忆；癫痫和幻觉。核磁典型表现为弥漫性脑白质高信号，部分慢性脑病导致的脑萎缩及脑室扩大。全脑放疗及大剂量甲氨蝶蛉常导致慢性脑病。另外一些靶向药物如蛋白酶体抑制剂、舒尼替尼、索拉非尼、博纳吐单抗等也可以导致慢性脑病。
急性脑病可以发生在全脑也可以发生在局部。比如可逆性脑病综合症，常见于后叶，但也可出现在额叶或颞叶。通常是双侧发病，可以导致癫痫发作、头痛、运动不能或视野缺损。急性脑病初期核磁表现不典型，脑脊液检查可以与感染和自身免疫病相鉴别。
外周神经并发症
化疗引起的外周神经病变典型的表现为手足综合症，表现为手套、袜子形感觉减退、感觉迟钝。还可表现为严重的肌肉无力和共济失调。常见于铂类与长春碱类，也见于蛋白酶体抑制剂及抗微管药物。其发生机制与轴索变性有关。因此没有有效治疗手段。停药后可以有部分症状缓解。支持治疗包括离子通道阻断剂和抗抑郁药。3期临床研究表明度洛西汀对化疗药物导致的神经痛有效。没有临床证据显示类似维生素E等神经营养剂有效。
急性脑病
一种突发的、以一过性或渐进性意识改变、认知混乱、癫痫发作及幻觉为表现的脑病。大剂量异环磷酰胺、甲氨蝶蛉、或鞘内注射化疗、全脑放疗、靶向治疗均可诱发急性脑病。可以由化疗药物直接诱发，如果本身患有脑白质病变、血钠异常（如抗利尿激素释放不当综合症）、垂体激素和代谢异常等更容易增加急性脑病的发生。
硼替佐米通过抑制蛋白酶体活性直接作用于神经元、破坏线粒体介导的细胞内钙稳态及继发的炎症反应从而导致急性脑病，虽然具体发病机制不清楚，但可以为急性神经损伤的免疫研究提供一些方向。
慢性脑病
弥漫性脑白质病变综合症，与快速进展型脑血管病变、放疗诱发的脑白质病变、感染或代谢性脑病很难鉴别。众所周知，很多抗代谢药物如甲氨蝶蛉、氟尿嘧啶和阿糖胞苷容易产生中枢神经系统毒性。此外，亚硝脲类、异环磷酰胺、亚硝基脲类、异环磷酰胺、顺铂也可导致脑白质慢性改变。此外，抗血管生成药物，可能会导致认知功能障碍，免疫治疗有可能导致执行能力下降及记忆减退。发病机制包括细胞因子释放、微血管病变及胶质细胞炎性损伤等。诊断应综合考虑多方面因素，包括神经心理学测试的基线数据等，鉴别诊断包括排除抑郁性假性痴呆、腰穿排除感染性疾病如PML，脑脊液压力测定、核磁显示脑神经元缺失、实验室检查包括感染性指标和自身免疫标志物等。根据症状的发生及严重程度，需要与缺血性脑病或感染性疾病相鉴别。一旦症状发生应立刻停药。
小脑综合征
有报告指出一些靶向药物（曲妥珠单抗、利妥昔单抗，沙利度胺和硼替佐米）以及化疗药物（长春新碱、顺铂衍生物）可以导致小脑颗粒细胞受损或影响前庭神经功能，从而产生眩晕、共济失调、小脑或前庭引起的眼球运动障碍。曲妥珠单抗用于治疗HER-2阳性乳腺癌患者，该药的中枢神经系统并发症被认为是最严重的不良反应。其他一些HER2/3抑制剂或EGFR、HER双通路抑制剂也有相似的不良反应。拉帕替尼、卡陪他滨对小脑的毒副作用与曲妥珠单抗类似。病生理机制可能是由于抗体介导的细胞毒作用激活了自然杀伤细胞，表达Fcγ受体，可与曲妥珠单抗Fc结构域相结合从而导致抗血管生成。
癫痫发作
西妥昔单抗、帕尼单抗及小分子TKI，均可导致癫痫发作，尤其是那些中枢神经受累的患者。动物实验显示其发生机制可能与γ-氨基丁酸门控氯离子通道减少有关。应该告知患者使用该类药物有癫痫发作的倾向。
头痛
癌症本身就可以引起头痛，特别是一些容易侵及脑膜和垂体的肿瘤。压力、乏力、焦虑、睡眠障碍均会加重头痛。癌症相关或免疫抑制相的鼻窦炎和脑膜炎也是诱因。与癌症或治疗相关的贫血、呕吐或腹泻导致的高钙血症及脱水也可以导致头痛。氟尿嘧啶、甲基苄肼、全脑放疗、抗血管生成治疗及免疫治疗均可产生该不良反应。
脑卒中
在抗肿瘤治疗过程中要考虑到这种急性缺血性神经功能障碍的发生。副瘤综合症及某些药物会影响患者凝血功能。动脉高压、与检查点抑制剂相关的大血管炎都是致病因素。主要治疗方式按国际标准进行全身溶栓或局部动脉取栓术。有报道mTOR／PI3K或VEGF抑制剂（贝伐单抗）罕见但严重不良反应是脑出血发生率＜1%。
外周神经病变
靶向药物经常被报道外周神经毒性，但一般均为轻度。但外周神经病变对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗来说却是一个挑战。多发性骨髓瘤患者外周神经毒性发生率极高，可能与修复基因多态性及外周神经炎症反应有关。蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以改变蛋白质稳定性从而激活凋亡信号。此外，他的一些代谢产物是具有活性的肽类，也可以导致不良反应发生。硼替佐米通过抑制背根神经节及外周神经蛋白酶活性、破坏线粒体介导的细胞内钙稳态的、炎症反应，通过抑制NF-κB阻断神经生长因子介导神经元存活等机制产生毒性。沙利度胺主要作用在神经节后根，外周神经毒性更为常见，有时是不可逆的，一般用药几个月以后才会发生。动作电下降往往早于临床表现。血清钙浓度下降可能与外周神经毒性相关。
此外脊髓病变和肌无力、垂体炎及其他免疫相关的神经系统不良事件、进行性多灶性脑白质病变等都是靶向治疗及免疫治疗药物神经毒性的表现。
对于靶向药物，其神经系统并发症的发生归因于其对生理性VEGF的影响。对于免疫治疗，无论是免疫激活还是免疫抑制都要考虑神经毒性。早期发现神经毒性，及时停药并采取措施，其预后良好。
文献来源：
Wolfgang Wick, Anne Hertenstein, Michael Platten. Neurological sequelae of cancer immunotherapies and targeted therapies. Lancet Oncol 2016; 16: e529–41
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