最近新免疫疗法用于治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床实践的发展，改善了各亚组淋巴瘤患者的预后。然而，免疫治疗药物的迅速引入临床，免疫治疗如何围绕现有化疗/放射治疗方案进行优化？如何更好正确管理患者和识别毒性？给临床提出了问题。
为了应对这些挑战，癌症免疫治疗学会(SITC)召集淋巴瘤专家小组，为医疗保健工作者就免疫治疗的各个方面进行教育制定临床实践指南。该小组讨论了包括治疗计划、免疫相关不良事件(irAES)以及免疫治疗和干细胞移植结合的主题，以形成指导医疗保健工作者治疗淋巴瘤患者的建议。此指南于2020年09月发表在《癌症免疫治疗杂志》上。
江苏省六大高峰人才
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华中医药学会血液病分会委员
中国女医师协会靶向专业委员会委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会常委
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专家委员会常委
江苏省研究型医院协会白血病/MDS专业委员会常委
江苏省抗癌协会白血病/MDS专业学组委员
江苏省医学会医学鉴定常任专家
美国血液学会会员
1990年南京医科大学临床医学专业毕业至南京鼓楼医院血液科工作至今。具有30年的血液病的临床、教学和科研工作经验。
中国药科大学南京鼓楼医院2020级硕士研究生
准则制定过程
美国国家医学院(IOM)制定可信赖的临床实践指南的标准被用作制定本手稿中的建议的模型。IOM的标准规定，准则的制定由一个多学科小组领导，采用透明的程序，随时报告资金来源和利益冲突。建议以文献证据为基础，在可能的情况下，并酌情以临床经验为基础。为了提高透明度，这份协商一致声明的草案在期刊提交后公开发表，供评论。所有评论都被考虑纳入最终手稿。这一共识声明旨在提供指导，而不是替代个体化治疗医生的专业判断。
证据和共识评级
专家小组的建议来源于发表的文献中的证据，以及对一份临床问卷的回应，该问卷涉及目前免疫疗法药物的使用或推荐使用的做法。SITC癌症免疫治疗指南根据同行评议的文献和专家小组内的共识提供建议。共识被定义为专家小组成员之间≥75%的一致意见。
文献综述过程
利用MEDLINE数据库搜索目前与Hodgkin和NHL有关的治疗免疫治疗的科学文献。文献搜索仅限于临床试验、Meta分析、实践指南和人类研究。对文献检索结果进行筛选，仅包括具有临床准确和相关信息的论文，并从独立检索中删除重复的文章。在搜索中补充了小组认为适当和必要的补充文章，以进行全面的文献审查，最终纳入241篇文章。
本指南分上篇、中篇、下篇依次发布，本文为上篇。
一般建议
参与临床试验可能是对任何淋巴瘤患者的考虑。 支持这一点的是，对患者结果的一项系统审查显示，参加临床试验平均而言不会导致患者的健康结果更差。由于参与临床试验并不代表患者健康的固有风险，因此可以推荐参与临床试验作为常规做法，特别是在批准的治疗方案可能有限的情况下。
治疗前初始影像学检查是在淋巴瘤诊断后分期以及治疗反应监测的重要步骤，系统性评价的证据支持FDG- PET- CT.(氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)和计算机断层扫描(CT))在诊断性能方面优于其他任何一种模式。由于疾病或免疫抑制或细胞毒性治疗，正在接受淋巴瘤治疗的患者可能会因免疫抑制而增加感染风险。例如，利妥昔单抗或抗CD19 CAR-T细胞治疗可能导致低丙种球蛋白血症，过继细胞输注治疗（如CAR-T细胞输注）常导致淋巴细胞减少。因此，在淋巴瘤的治疗过程中，监测患者血细胞减少和低丙种球蛋白血症的发展是非常重要的。淋巴瘤治疗中的许多治疗药物都可能导致心脏毒性，包括某些类型的免疫治疗、化疗（特别是蒽环类药物）和放射治疗。因此，对任何接受淋巴瘤治疗的患者来说，对心血管功能进行彻底的基线检查和定期检测心脏参数都是非常重要。
小组建议
对于符合条件的淋巴瘤患者，在治疗的每个阶段，临床试验都应被视为一种治疗选择。
所有新诊断为淋巴瘤的患者都通过FDG-PET-CT进行初始影像学检查。
应定期对患者进行全血细胞计数和血清IgG检测。对于血常规试验中性粒细胞和绝对淋巴细胞计数减少以及血清IgG水平低的患者，可以考虑感染预防措施。
所有新诊断的淋巴瘤患者在接受潜在心脏毒性治疗（包括某些形式的放疗、化疗和免疫治疗）之前，应接受心血管病史和风险因素评估。这些患者应通过基于风险评估的经胸超声心动图和心电图等方法进行检查和常规监测。
霍奇金淋巴瘤
可用药物和适应证
在下面的章节中讨论的是免疫疗法，已被FDA批准为cHL，按临床使用史排序。
维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）
维布妥昔单抗（BV）是CD30单抗与微管药物MMAE通过共价键形成的抗体药物偶联物。已经有许多研究报道BV用于cHL和NHL患者的治疗。在许多临床试验中，例如，ABVD（阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）这一方案多年来成为经典霍奇金淋巴瘤各分期一线治疗的标准化疗方案，在一项开放的随机对照III期临床试验ECHELON-1(NCT01712490)中，BV联合AVD方案一线治疗晚期HL患者，在本研究中，1334例先前未治疗的III期或IV期cHL患者使用维布妥昔单抗、阿霉素、长春碱和达卡巴嗪(A-AVD)。接受A-AVD的患者在中位随访24.9个月后，无进展生存率(PFS)为82.1%，而接受ABVD的患者为77.2%(HR 0.77；95%CI0.6~0.98；P=0.03）。在24个月的随访中，A-AVD组患者的总生存率(OS)也高于ABVD组，分别为96.6%和94.9%(HR 0.72；95%CI0.44~1.17；P=0.19)，尽管这一差异不显著。在2018年4月，这些数据支持FDA批准BV与阿霉素、长春碱和达卡巴嗪联合用于III-IV级HL的一线治疗。
BV还被批准用作cHL的巩固治疗。 在维布妥昔单抗对照安慰剂治疗自体造血干细胞移植（ASCT）后有复发或进展高风险的复发性或难治性HL患者的III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究AETHERA试验(NCT01100502)中， 安慰剂组的中位PFS为15.8个月，而BV组的中位PFS在5年随访中未达到(HR 0.52；95%CI0.38~0.72)。根据AETHERA试验，2015年，FDA批准BV作为接受自体干细胞移植并有高复发风险的cHL患者的巩固治疗。
此外，BV已被批准治疗复发或难治性(R/R)cHL患者，他们以前接受过ASCT，基于单臂二期研究(NCT00848926)，其中102名参与者在复发后接受BV作为单药治疗，PFS中位数为9.3个月(95%CI7.1至12.1)。在3年的随访中，OS估计为80%(95%CI45%~100%)，总体应答率(ORR)为72%。这些数据为FDA在2011年8月的批准提供支持。
纳武利尤单抗（Nivolumab)
检查点抑制剂纳武利尤单抗是一种阻断程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的单抗（mAb），在实体肿瘤中得到了大量的研究，纳武利尤单抗的临床研究也已经用于复发难治cHL患者的治疗。CheckMate205 II期单臂(NCT02181738)和I/II期随机CheckMate039(NCT01592370)试验都研究了接受过ASCT的R/RcHL患者的纳武利尤单抗单药治疗，在某些情况下，还研究了接受过ASCT和BV巩固的患者。在对接受ASCT后有疾病进展的三个队列中的243名患者的综合分析中，纳武利尤单抗治疗患者的ORR为69%(95%CI 63%~75%)，中位反应持续时间(DOR)为16.6个月(95%CI 13.2~20.3)，中位PFS为14.7个月(95%CI 11.3～18.5)。先前同时接受BV和ASCT的患者(队列C，n=100)的ORR为73%(95%CI63%~81%)，中位DOR为14.5个月(95%CI9.5~16.6)，中位PFS为11.9个月(95%CI 11.1~18.4)。在这两项试验的基础上，在2016年5月FDA批准纳武利尤单抗单药治疗接受了ASCT和BV，或接受了三个或三个以上的系统治疗(包括自体SCT)R/RCHL患者。一个值得注意的II期试验，NCT02572167，正在研究BV联合纳武利尤单抗二线治疗R/RcHL。这项有希望的研究的中期结果显示，ORR为83%(95%CI71.5%~91.7%)，完全反应率为62%(95%CI48.2%~73.9%)，表明该方案耐受性良好，虽然这种治疗策略尚未得到FDA的批准，但关于次要终点的数据，包括DOR和PFS，仍然是令人期待。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
抗PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗在非随机的II期KEYNOTE-087试验(NCT02453594)中对R/RCHL患者的疗效进行了评估，该试验将210例R/RCHL患者纳入其中。随访6个月的PFS和OS分别为72.4%和99.5%。观察到的ORR为69.0%(95%CI 62.3%~75.2%)。 根据这些数据，FDA于2017年5月加速审批帕博利珠单抗治疗难治性或者是经过三线或三线以上的治疗后复发的的cHL患者。
小组建议
对于I-II阶段（有利或不利风险）cHL的一线治疗，人们一致认为患者应该接受ABVD。
对于III-IV期cHL的一线治疗，小组没有就单一的首选方案达成共识。 治疗方案包括ABVD和A-AVD。
对于cHL的二线治疗，一致认为患者应接受挽救化疗或免疫治疗，如果符合条件，应接受ASCT。接受ASCT前化疗或者免疫疗法的治疗方案包括维布妥昔单抗+苯达莫司汀,异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷 (ICE), BV+纳武利尤单抗,或者BV单一疗法。该小组指出，BV是FDA批准的ASCT治疗后的巩固治疗，但支持这一数据的试验只检查了BV初始用药的患者，BV联合用药在以前用过BV的患者中仍在研究。
对于cHL的三线治疗，小组没有就单一的首选方案达成共识。 治疗的选择包括挽救化疗或免疫治疗加ASCT（如果移植符合条件），PD-1抑制剂治疗，或BV，取决于先前接受的治疗和病人的状况。
正在发展中的cHL的疗法
进行中的三期试验（在发表中）正在研究新临床试验中免疫疗法治疗cHL的安全性和有效性。（见表1）
表1
非霍奇金淋巴瘤
NHL可分为B细胞NHL和T细胞NHL两大类，每一类有多种亚型。一些免疫疗法被批准用于治疗各种亚型的NHL，而另一些免疫疗法适应证则较为有限。本文章讨论的B细胞源性的NHL包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、Burkitt淋巴瘤(BL)和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。下面的章节按临床使用史排序讨论已被FDA批准用于各种NHL的免疫疗法。
可用药和适应证
利妥昔单抗（Rituximab）
利妥昔单抗是一种靶向于CD20的单克隆抗体，其与表达在B淋巴细胞表面的CD20分子结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞，已被广泛研究和应用于B细胞NHL患者的治疗。研究1、2和3，在复发难治、低度恶性或滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中单用利妥昔单抗治疗客观缓解率（ORR）分别为48%、57%和38%。基于这些试验数据，1997年11月，FDA批准利妥昔单抗用于治疗复发难治、低度恶性或滤泡CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
利妥昔单抗也被评估为FL的一线治疗（与环磷酰胺、长春新碱、泼尼松联合使用）。非霍奇金淋巴瘤研究4将先前未经治疗的FL患者随机分组分别接受CVP或R-CVP进行治疗。接受利妥昔单抗的患者的无进展生存时间（PFS）为2.4年，而不使用利妥昔单抗的患者为1.4年(HR 0.44；95%CI 0.29～0.65；P<0.0001)。利妥昔单抗还被评估为一种维持疗法，用于接受过含有利妥昔单抗的化疗免疫治疗方案或单独化疗后均获得缓解的患者。在NHL研究5(PRIMA，NCT00140582)中，将利妥昔单抗-化疗初始治疗后获得缓解的FL患者随机分为利妥昔单抗维持治疗组和无维持治疗组。在中位随访36个月后接受利妥昔单抗维持治疗的患者比没有接受维持治疗的患者有更高的PFS，分别为74.9%和57.6%(HR 0.55 95%CI0.44～0.68；P<0.0001)。在NHL研究6(ECOG1496)中，将初始CVP化疗后缓解的B细胞NHL患者，随机分为利妥昔单抗维持组或不进行维持治疗组。利妥昔单抗维持有较长的中位PFS，为4.3年，而不使用利妥昔单抗维持治疗的患者中位PFS为1.3年(HR 0.4；95%CI0.3～0.5；P=4.4×10-10)。基于NHL研究4、5和6，在2006年9月，FDA批准利妥昔单抗联合化疗作为FL患者一线治疗，还可用于利妥昔单抗联合化疗获得缓解的FL患者的维持治疗。基于这些研究，FDA批准利妥昔单抗用于低度恶性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在初始的CVP化疗后的维持治疗。
已有许多研究报道利妥昔单抗用于治疗B细胞NHL的一种特殊亚型，DLBCL。在NHL研究7(ECOG-4494，NCT00003150)、8(GELALNH-98.5)和9(MINT，NCT00064116)，初始未治疗的DLBCL患者接受环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)或利妥昔单抗CHOP(R-CHOP)治疗。在这三个试验中，与CHOP组相比，R-CHOP组的PFS更长。在研究7中，R-CHOP组的3年随访无进展生存率为53%，CHOP的PFS率为46%(HR 0.78；95%CI 0.61～0.99；P=0.04)。在研究8中，R-CHOP组的2年随访无事件生存率(EFS)为57%，CHOP组为38%(HR 0.58；95%CI 0.44～0.77；P<0.001)。在研究9中，R-CHOP组的EFS为79%，CHOP组的EFS为59%(log-rank P<0.0001)。基于这些试验的数据，2006年2月，FDA批准R-CHOP作为DLBCL的一线治疗。原发纵隔大B细胞淋巴瘤，DLBCL的一个亚型，也已用利妥昔单抗联合化疗方案成功治疗。II期临床试验(NCT00001337)发现患者(n=51)用剂量调整的（DA-R-EPOCH）依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素与利妥昔单抗，63个月的中位随访OS率为97%(95% CI 81%~99%)，3年EFS率为93%(95% CI 81%~98）。一项回顾性分析(n=156)报告了3年估计OS率为95.4%( 95% CI 91.8%～99.0%)，EFS率85.9%(95% CI 80.3%～91.5%)。
利妥昔单抗在移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD）的治疗中也起着重要作用。58例发生B细胞PTLD的患者实体器官或干细胞移植后使用利妥昔单抗，患者CR率为61%，61个月的中位随访OS率为46%。虽然FDA尚未为此发布具体批准，但利妥昔单抗与其他PTLD治疗一起已成为治疗B细胞PTLD的重要组成部分，包括免疫抑制、化疗方案、抗病毒治疗，以及最近的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(在T细胞相关的PTLD中)。
利妥昔单抗已与BTK抑制剂ibrutinib联合应用于套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，一项对50例R/R MCL患者(NCT01880567)的II期试验报告了此疗法良好的安全性，88%(95% CI 75.7%～95.5%)的患者在16.5个月的中位随访中获得了客观缓解。 利妥昔单抗联合化疗也已被纳入MCL一线治疗方案。在一项对638名接受多种化疗方案治疗的患者的研究中，利妥昔单抗联合化疗与单独化疗的患者，2年OS率分别为63%和52%(P<0.001)。另一种包含利妥昔单抗的化疗免疫治疗方案：硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松(VR-CAP)也被研究用于MCL的一线治疗。在临床试验NCT00722137期间，487名患者随机分为R-CHOP组或VR-CAP组。 VR-CAP组治疗的患者的具有更长的中位PFS为24.7个月(95% CI 19.8～31.8)，R-CHOP组中位PFS为14.4个月(95%CI12.0至16.9；HR=0.63；95%CI 0.50～0.79；P<0.001)。利妥昔单抗还被用作接受ASCT 的MCL患者的维持治疗,在一项临床试验(NCT00921414)中，接受了ASCT后257名患者分为利妥昔单抗维持治疗组或观察组，利妥昔单抗维持治疗组的4年PFS分别为83%(95% CI 73%～88%)观察组为64%(95% CI 55%～73%)(HR 0.40；95% CI 0.23～0.68；P<0.001)。利妥昔单抗维持治疗组4年的OS率(89%)(95% CI 81%~94%)明显比观察组（80%）(95% CI 72%~88%；HR 0.50 95% CI 0.26~0.99；P=0.04)高。
两种利妥昔单抗的生物类似物(利妥昔单抗-abbs和利妥昔单抗-Pvvr)也被FDA批准了，生物类似物可以潜在地增加患者获得重要免疫治疗的机会，并且通常在一致性评价证明它与参比制剂没有显著的临床差异之后被批准。一种含有透明质酸酶的利妥昔单抗的替代制剂也可在患者静脉注射至少一剂利妥昔单抗后用于皮下注射。
奥妥珠单抗（Obinutuzumab）
奥妥珠单抗，另一种人源化抗CD20单克隆抗体，结合一个不同的CD20抗原表位，作为利妥昔单抗的替代物用于治疗FL。在GADOLIN试验(NCT01059630)期间，对先前用过含利妥昔单抗治疗方案的R/R惰性B细胞NHL患者给予奥妥珠单抗联合苯达莫司汀或标准的苯达莫司汀。大多数患者有滤泡淋巴瘤，在治疗期间接受奥妥珠单抗的患者也把它作为维持治疗。 (奥妥珠单抗联合苯达莫司汀中位随访时间为21.9个月，苯达莫司汀中位数随访时间为20.3个月)，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀中位PFS未达到，单用苯达莫司汀中位PFS为13.8个月(HR0.49；95% CI 0.35～0.68；对数秩P<0.0001)。 基于这次试验的结果，在2016年2月，FDA批准使用奥妥珠单抗联合苯达莫司汀(与奥妥珠单抗维持)治疗先前接受过含利妥昔单抗治疗方案复发难治的滤泡性淋巴瘤的患者。
在GALLIUM试验(NCT0132968)中，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗被研究用于FL的一线治疗。 曾经接受化疗方案(CHOP、CVP或苯达莫司汀)的患者用奥妥珠单抗或利妥昔单抗。 在指定抗体维持3年时，奥妥珠单抗组的患者PFS的估计率较高，为80.0%，而CHOP组为73.3%(HR 0.66；95% CI 0.51～0.85；P=0.001)。2017年11月，美国FDA批准使用奥妥珠单抗联合化疗(奥妥珠单抗维持治疗)进行大规模II期，III期和IV期临床试验，以研究其用于FL的一线治疗。GALLIUM试验结果显示奥妥珠单抗3年OS率与利妥昔单抗相比没有统计学上的显著性差异(94.0% vs 92.1%; HR 0.75; 95% CI 0.49 ～ 1.17; P=0.21), 但报道有PFS的优势。在GOYA试验(NCT01287741)中，有大量研究报道奥妥珠单抗联用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(G-CHOP)作为DLBCL的一线治疗方法，然而与R-CHOP相比，G-CHOP没有显著提高PFS。
替伊莫单抗（Ibritumomab tiuxetan）
一种抗CD20阳性的抗体与放射性同位素90Y结合。在三项临床试验中（IDEC 106-04, IDEC 106-05和 IDEC 106-06），IT 被研究用于R/R、低度恶性或滤泡淋巴瘤患者的治疗。在单臂IDEC106-05试验中，R/R B细胞NHL患者的ORR为89%(95% CI 70%~97%)。 在IDEC106-04中，IT与利妥昔单抗治疗R/R B细胞NHL进行了比较。 IT组的患者ORR（83%)显著高于利妥昔单抗组（55%）(P<0.001)。在IDEC106-06中，IT被用作治疗先前接受利妥昔单抗的R/R B细胞NHL患者。 本研究的ORR为74%。基于这些数据，FDA在2002年2月批准IT用于治疗R/R低度恶性或滤泡性B细胞NHL。
它也被批准为FL的巩固治疗。 在NCT00185393试验中，在一线化疗后获得部分缓解(PR)或完全缓解CR的患者分为接受IT巩固治疗组，不接受巩固治疗组。 IT组的中位PFS（36.5 个月）显著高于对照组（13.3个月）(HR0.47；95% CI 0.36～0.61；P<0.0001)。基于这项试验的结果，2009年9月，FDA批准使用IT用于化疗后获得PR或CR的FL患者的巩固治疗。 131I与抗CD20抗体结合物Tostitumomab于2003年6月获得FDA批准用于治疗R/R FL；然而，tositumomab不再制造或销售。
维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）
维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，简称BV）除了在cHL治疗中获得批准外，BV还被研究和批准用于治疗T细胞淋巴瘤(TCL)的一些亚型。 在单臂研究NCT00866047中，BV被评估为R/R系统间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)的治疗，一种外周TCL。 5年随访中位PFS为20个月，OS率为60%(95% CI 47%~73%)，ORR为86%(95% CI 74.6%~93.9%)。 2011年8月，FDA批准在至少一种多药化疗方案失败后使用BV治疗R/R sALCL。
在ECHELON-2试验(NCT01777152)中，CD30阳性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者以CHOP化疗或A+CHP为一线治疗。 A+CHP组中位PFS显著增加（48.2个月），而CHOP组为20.8个月(HR 0.71；95%CI0.53至0.94；log-rank P=0.011)。基于这些数据，2018年11月，FDA批准BV联合CHP应用于CD30阳性PTCL的一线治疗，包括sALCL、血管免疫母细胞TCL和其他非特指型PTCL。
BV还被批准用于治疗两种亚型的皮肤TCL， 蕈样肉芽肿（MF)以及原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(PcALCL)。ALCANZA试验(NCT01578499)，比较BV与甲氨蝶呤或贝沙罗汀等化疗药治疗R/R MF或PcALCL患者的化疗效果。 接受BV的患者ORR（67%）显著升高，而化疗组为20%(P<0.0001)。中位PFS在BV治疗中也较高（16.7个月），化疗组为3.5个月(HR 0.27；95%CI0.169～0.430；P<0.0001)。2017年11月，FDA批准使用BV治疗R/R CD30阳性的MF和PcALCL。
除TCL外，BV还被评估为CD30阳性B细胞淋巴瘤的治疗方法(尽管FDA尚未批准)。一项二期试验(NCT01421667)检查了R/R DLBC L患者的BV单药治疗(n=48)。 所有缓解患者均有可量化的CD30表达，尽管CD30表达水平与缓解无关。 ORR为44%(95%CI27.8%~60.4%)，中位PFS为4个月。少数患者(n=9)已用BV治疗CD30阳性PTLD。 一项系统的评价分析大量的临床试验和案例研究中BV治疗CD30阳性PTLD(n=9)患者的结果，它们大多是阳性的，56%(n=5)的患者获得完全缓解。
泊洛妥珠单抗（Polatuzumab vedotin-Piiq）
泊洛妥珠单抗(Polatuzumab vedotin-Piiq，简称Pola)是一种靶向CD79b的抗体 - 药物偶联物。研究GO29365(NCT02257567)比较了Pola联合BR（Bendamustine 、rituximab）以及BR单独使用这两种疗法用于治疗R/R DLBCL或FL患者的疗效。 在DLBCL患者中，用Pola联合BR治疗的中位PFS明显较高（9.5个月），而单独使用BR中位PFS为3.7个月(HR 0.37；95%CI0.21至0.66；P<0.001)。ORR也显著增加（45.0%），BR的ORR为17.5%。2019年6月，FDA批准在至少两次治疗后使用Pola联合BR治疗R/R DLBCL。
莫格丽珠单抗注射液（Mogamulizumab-kPkc）
Mogamulizumab是人源化CC趋化因子受体4（CC chemikon recePtor 4, CCR4）单克隆抗体。Mogamulizumab已经被评估用于两种皮肤型T细胞淋巴瘤（MF和SS),在MAVORIC试验(NCT01728805)期间，R/R皮肤TCL患者接受了mogamulizumab或维奈托克（Vorinostat）。 Mogamulizumab的中位PFS为7.7个月，Vorinostat的中位PFS为3.1个月(HR 0.53；95%CI0.41至0.69；对数秩P<0.0001)，两组ORR分别为23%和4%(P<0.00001)。基于这一试验，2018年8月，FDA批准mogamulizumab用于接受过至少一次系统治疗后R/R MF或SS。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
在KEYNOTE-170试验(NCT02576990)中，帕博利珠单抗用于治疗先前接受两个或两个以上前线治疗的患者的R/R PMBCL，该试验观察到ORR为45%(95% CI 32%～60%)，中位PFS为5.5个月(95% CI 2.8个月～12.1个月)，1年随访OS估计为58%，基于该试验，2018年6月FDA批准帕博利珠单抗用于治疗先前接受二线或二线以上治疗的R/R PMBCL患者。
来那度胺（Lenalidomide）
来那度胺，一种免疫调节药物，已被研究和批准用于一些NHL的亚型，包括套细胞淋巴瘤（MCL）、FL和边缘区淋巴瘤MZL。在单臂EMERGE试验(NCT00737529)中，对R/RMCL患者给予来那度胺。该治疗的ORR为30%，中位PFS为4.0个月(95% CI 3.7～7.2)。基于这一试验的数据，FDA在2013年6月批准利那度胺用于治疗接受过两种或两种以上治疗（其中一种是硼替佐米）的R/R MCL患者。
除了作为单一治疗药物用来治疗MCL外，来那度胺通常与利妥昔单抗联用用于治疗FL和MZL。在AUGMENT试验(NCT01938001)中，MZL或FL(1-3a级)患者使用来那度胺+利妥昔单抗或利妥昔单抗+安慰剂。来那度胺+利妥昔单抗组的患者中位PFS明显增加（39.4个月），利妥昔单抗+安慰剂组为14.1个月(HR 0.46；95%CI0.34～0.62；P<0.0001)。来那度胺+利妥昔单抗组的ORR也显著增加（78%），而利妥昔单抗+安慰剂组为53%(P<0.0001)。在Magnify试验(NCT01996865)中，R/R FL(1-3b级或恶性转化)、MZL或MCL患者均给予来那度胺+利妥昔单抗治疗，而后采用利妥昔单抗或来那度胺+利妥昔单抗(R2)作为维持治疗。虽然利妥昔单抗组与R2组的比较尚未发表，但R2维持治疗的MZL患者的ORR为65%，FL患者的ORR为74%。基于Magnify和AUGMENT的数据，2019年5月，FDA批准使用来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R FL和MZL。作为Relevance试验的一部分(NCT01476787和NCT01650701)，来那度胺与利妥昔单抗联合也被验证作为FL(1-3a级)一线治疗方案的一部分。R2方案与含有利妥昔单抗的免疫化疗治疗方案之间比较，ORR、PFS和OS是相似的，两种治疗组相比没有凸显的优势。然而，两个治疗组的安全性是不同的，R2更容易导3级及以上皮肤反应，利妥昔单抗联合化疗更容易导致3级及以上中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症。
来那度胺也被研究用于治疗DLBCL。在II/III期DLC-001试验(NCT01197560)中，来那度胺与研究者选择的治疗方案疗效相似。虽然来那度胺作为单一药物相比其他疗法没有显示出明显的OS优势，但它有时作为一种具有不同毒性特征的替代药物被临床用于治疗DLBCL。
Axicabtagene ciloleucel
在文章准备时，三种CAR T细胞疗法已被FDA批准用于治疗淋巴瘤患者。所有的靶细胞表达CD19，但在CAR结构中的共刺激和铰链结构域上有所不同。Axicabtagene ciloleucel（简称Axio-Cel）单臂ZUMA-1试验(NCT02348216)报告了大B细胞淋巴瘤患者的ORR为83%，中位PFS为5.9个月(95% CI 3.3～15.0)，缓解持续时间（DOR）为11.1个月(95%CI4.2～不可估计）。 在27.1个月的中位随访中，39%的患者表现出持续缓解，中位OS未达到。基于这项研究，2017年10月，FDA批准Axio-Cel治先前接受过二线或二线以上系统治疗的R/R大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL、PMBCL、高度恶性B细胞淋巴瘤和恶性转化FL)。
Tisagenlecleucel
另一种CD19靶向CAR T细胞治疗，tisagenelecleucl，也被批准用于治疗R/R大B细胞淋巴瘤。在单臂II期JULIET试验(NCT02445248)中，R/R DLBCL和恶性转化的FL，经Tisagenelecleucl治疗，ORR为52%(95% CI 41%~62%)。在数据截止时，中位数DOR尚未达到，中位OS为12个月(95% CI 7～未达到)，中位PFS尚未达到。在2018年5月，FDA批准使用tisagenelecleucl治疗已经接受两个或两个以上的系统治疗R/R大B细胞淋巴瘤。
Brexucabtagene autoleucel
在2020年7月，FDA批准brexucabtagene autoleucl(前称为KTE-X19)，一种抗CD19 CAR T细胞疗法，用于治疗R/R MCL。这一批准是基于二期开放标签ZUMA-2试验(NCT02601313)。在本试验中，对60例使用了brexucabtagene autoleucl的 R/R MCL患者进行主要疗效分析，ORR为93%(95% CI 84%～98%)，CR率为67%(95% CI 53%～78%)。 在12个月时，估计的OS和PFS分别为83%和61%。
Tafasitamab-cxix
在L-MIND试验(NCT02399085)，一项二期开放标签试验中，80例患者接受了tafasitamab-cxix(一种抗CD19单克隆抗体)联合来那度胺治疗R/R DLBCL。这些患者的ORR为60%(95% CI 48%～71%)，中位DOR为21.7个月(95% CI 21.7～未达到)，中位PFS为12.1个月(95% CI 5.7～未达到)，中位随访19.6个月未达到OS。基于L-MIND的数据，FDA批准tafasitamab-cxix+来那度胺治疗不符合ASCT条件的R/R DLBCL患者。
EB病毒诱导的T淋巴细胞
推测PTLD常与EB病毒(EBV)感染或再激活有关，BV是CD30阳性PTLD的潜在治疗方案。最近的一个案例研究表明，BV联合EBV诱导的异基因T淋巴细胞成功地联合治疗CD30阳性EBV相关的PTLD，得到了持久的CR。虽然EBV诱导的异基因T淋巴细胞在治疗PTLD方面已经有了临床应用，但这些细胞疗法还没有得到FDA的批准。
专家组建议
（1）弥漫性大B细胞淋巴瘤
专家组一致认为，新诊断的DLBCL在成人患者的一线方案应该是R-CHOP。
对于新诊断为DLBCL的儿科患者，专家共识一线治疗应包括利妥昔单抗与法美英(FAB)主干化疗。
对于DLBCL的二线治疗，专家组一致认为，符合移植条件的患者应该接受一种免疫化疗治疗方案，包括利妥昔单抗，如利妥昔单抗+ICE(R-ICE)或利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+顺铂(R-DHAP)，然后达到CR时用进行ASCT巩固。
在接受挽救治疗并表现出PR的符合移植条件的患者中，专家组没有就首选的巩固方案达成共识。 选择包括抗CD19CART细胞治疗或ASCT。
对于不符合移植条件患者DLBCL的二线治疗，专家组组没有就挽救化疗或免疫治疗方案达成共识。 治疗方案包括来那度胺，来那度胺+tafasitamab-cxix，Pola+BR或适当的挽救化疗免疫治疗方案(包括R-GemOx或R-GDP)。
专家组一致认为，适合患者的DLBCL的三线治疗应该是抗CD19CART细胞治疗(axicabtageneciloleucl或tisagenelecleucl)。
专家组一致认为，不符合三线抗CD19CART细胞治疗条件的患者应该接受Pola+BR。
（2）套细胞淋巴瘤
专家小组没有就符合移植条件的MCL患者的一线治疗达成共识。 选择包括免疫化疗联合自体干细胞移植或仅免疫化疗治疗。 MCL一线治疗的标准治疗包括免疫化疗方案中的抗CD20单抗。
接受自体干细胞移植治疗MCL的患者也应接受利妥昔单抗的维持治疗。
对于不符合移植条件的MCL患者，一线治疗应该包括适当的免疫化疗治疗方案，并使用利妥昔单抗维持治疗。
专家小组没有就MCL患者的二线或后线治疗达成共识。治疗方案包括KTE-X19、蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂、BTK抑制剂+利妥昔单抗或来那度胺+利妥昔单抗。
（3）滤泡性淋巴瘤
专家小组没有就低肿瘤负荷FL患者的首选治疗达成共识（一旦需要治疗）。治疗方案包括利妥昔单抗、来那度胺+利妥昔单抗或免疫化学疗法（如R-CHOP或BR）。
在高肿瘤负荷的FL患者中，一线治疗应包括适当的免疫化疗治疗方案（如R-CHOP或BR）。
FL患者的二线（或后线）治疗方案有所不同，应该根据患者的具体情况来决定，包括既往治疗、复发时间、肿瘤体积、年龄和共病状态等因素。如果认为合适，替伊莫单抗可在此种情况中使用。
如需抗CD20抗体治疗，利妥昔单抗可能优于奥比妥珠单抗，因为奥比妥珠单抗与利妥昔单抗相比并未显示出OS获益。
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，如果在最后一剂利妥昔单抗治疗后不到6个月内复发，应该使用奥比妥珠单抗（如需抗CD20抗体治疗）。如果在最后一次使用利妥昔单抗超过6个月后复发，应该再次使用利妥昔单抗（如需抗CD20抗体治疗）。
（4）边缘区淋巴瘤
晚期、低肿瘤负荷MZL的一线治疗应包括利妥昔单抗治疗。
晚期、高肿瘤负荷MZL的一线治疗应包括适当的免疫化疗治疗方案。
MZL患者的二线（或后续）治疗方案有所不同，应该根据患者的具体情况来决定，包括既往治疗、复发时间、肿瘤体积、年龄和共病状态等因素。
（5）原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）
一线治疗应包括DA-R-EPOCH。
PMBCL的二线治疗与为DLBCL列出的建议相同（见上文）。
专家小组没有就PMBCL三线治疗的具体治疗方案达成共识。治疗方案包括紫杉醇、BV+帕姆单抗或适当的挽救化疗方案。
（6）Burkitt淋巴瘤
儿童、青少年和青壮年BL的一线治疗应包括含有利妥昔单抗的化疗免疫治疗方案，利妥昔单抗+FAB化疗方案，或利妥昔单抗+Berlin-Frankfurt-Münster（BFM）化疗方案。
儿童、青少年和青壮年BL的二线治疗应包括含有利妥昔单抗的化疗免疫疗法，例如R-ICE或利妥昔单抗、阿糖胞苷、依托泊苷（R-CYVE）。
获得PR或CR的儿童、青少年和青壮年应该接受干细胞移植作为巩固治疗（如果符合条件）。在有骨髓受累的情况下，建议进行异体干细胞移植，而在所有其他情况下则建议采用自体干细胞移植。
成人BL的一线治疗应该包括含有利妥昔单抗的免疫化疗治疗方案。可供选择的方案包括利妥昔单抗（R）+LymPhome Malins de Burkitt（R-LMB），利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+甲氨蝶呤/异环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷（R-CODOXM/IVAC），DA-R-EPOCH，利妥昔单抗+德国成人急性淋巴细胞白血病多中心研究小组方案（R-GMALL），以及利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+地塞米松+非格司亭与利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用（R-HyPerCAD）。
成人BL的二线治疗应该包括含有利妥昔单抗的化疗免疫疗法，和推荐用于BL一线治疗的方案相似，巩固治疗与DLBCL巩固治疗的建议相同。
（7）T细胞淋巴瘤
专家小组没有就CD30+ PTCL一线治疗的单一推荐方案达成共识。治疗方案包括BV+环磷酰胺+阿霉素+强的松（CHP），单独化疗，或化疗+自体干细胞移植（如果符合条件）。
一致认为CD30阴性的PTCL的一线治疗应该包括适当的化疗方案+自体干细胞移植。
专家小组没有就符合干细胞移植条件的PTCL患者的二线治疗的单一推荐方案达成共识。治疗方案包括化疗+自体干细胞移植、化疗+异体干细胞移植或HDAC抑制剂。
对于不符合干细胞移植条件的患者，CD30+ PTCL的二线治疗应包括BV，总剂量最多为16剂。
CD30阴性PTCL的二线治疗应包括HDAC抑制剂。
间变性大细胞淋巴瘤间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）的患者不应接受自体干细胞移植。
专家小组没有就皮肤TCL一线治疗的单一推荐方案达成共识。治疗方案包括BV、HDAC抑制剂和适当的化疗方案。
专家小组没有就皮肤TCL二线治疗的单一推荐方案达成共识。治疗方案包括HDAC抑制剂、适当的化疗方案（如普拉曲沙）和BV。
（8）移植后淋巴增生性疾病
专家小组没有就治疗B细胞PTLD的首选方案达成共识。治疗方案包括停用免疫抑制剂、利妥昔单抗、适当的化学免疫疗法和抗病毒药物。
专家小组没有就治疗T细胞PTLD的首选方案达成共识。治疗方案包括停用免疫抑制剂、适当的化疗方案、HDAC抑制剂和抗病毒药物。
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排版编辑：熊凡
Neelapu SS,Adkins S,Ansell SM,et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of lymphoma.J Immunother Cancer 2020 Dec;8(2)
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