编译：李晓燕 彭澎 博士
来源：协和妇产科文献月报
【摘要】晚期卵巢上皮性肿瘤的患者尽管在接受了肿瘤细胞减灭术以及铂类化疗后达到完全缓解，其中大多数患者也会发生肿瘤复发。复发性卵巢癌的治疗主要包括几类化疗药组合的全身化疗，同时可使用靶向治疗药。手术在复发性卵巢癌的治疗作用并未完全确定。尽管文献报道，在过去的几十年中，手术对于复发性卵巢癌的效果比较稳定，但是大多数研究是回顾性的，单中心研究，并且样本量较小。因为需要平衡手术获益与最大程度肿瘤细胞减灭术相关的手术风险，以确定何种指征才能给患者进行手术才能不影响患者的生活质量。关于这个问题的随机对照研究正在进行中。这篇文章的目的是总结目前手术在复发性卵巢癌中被肯定的作用及其手术指征。
1. 介绍
目前关于复发性卵巢癌（recurentovarian cancer, ROC）的研究，多数是关于选用哪几种化疗药物。系统性化疗治疗ROC的中位生存期为15-18个月。而铂类耐药的患者中位生存期仅为12个月。联合贝伐单抗进行化疗后，对中位生存期稍有改善，铂类敏感的患者中位生存期为33.6个月，而铂类耐药患者的中位生存期为22.4个月。近期有几项研究报道了再次肿瘤细胞减灭术后中位生存期为45-61个月。但目前为止没有很好的证据证明手术能延长ROC患者的生存期，什么样的复发患者能从手术获益。其中还存在争议。因此，目前正在进行的III期随机对照试验，DESKTOPIII（Descriptive Evaluationof preoperative Selection KriTeria for OPerability III），GOG213以及SOCceR（Surgeryfor Ovarian cancer recurrence）就是为了明确这些争议。
2. 再次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery, SCS）的优点
2.1 铂类耐药的ROC患者
对于铂类耐药的复发患者，一般推荐使用非铂类单药化疗，同时可加用贝伐单抗，患者中位生存期为22.4个月（95%CI:16.7~26.7）。而对于铂类耐药患者进行SCS后手术相关并发症和患病率高达24%，而总的生存期只能延长不到10个月，因此，手术在延长患者生存期中的作用仍未得到广泛认可。
能够完全切净病灶，铂类耐药患者较铂类敏感者手术有更重要的临床意义，因为铂类耐药的患者对于全身化疗效果不佳。Petrillo等人回顾性的分析了268例对铂类耐药的ROC患者，并且分析了其中27例（10.1%）进行SCS。研究显示SCS与单用化疗相比较，能延长疾病进展至使用4线化疗方案的时间以及肿瘤复发后的生存期（32个月vs 8个月，P=0.002）。独立性的复发很少见，但是铂类耐药患者的独立性复发病灶，如果手术能切净病灶，而且手术相关风险也能接受，患者就能获益。
最近，有意大利学者提出手术可以提升耐药患者的化疗效果 。研究的纳入标准为：铂类耐药的ROC患者，第一次手术后进行以铂类为基础的化疗后达到完全缓解；无瘤间期<6个月；未合并其他类型的恶性肿瘤。研究对比了18例手术患者和18例未行手术患者。手术组患者中位生存期为67个月（95%CI 38.7~95.2），而未手术组患者中位生存期为24个月（95%CI：8.3~39.6），两组之间差异显著（ P=0.035）。文中比较了复发病灶与生存期之间的关系，未发现统计学意义。
2.2 铂类敏感的ROC患者
对于无瘤间期大于6个月的ROC患者，提倡进行SCS。基于一些临床研究肯定的结果，临床指南也将手术列入了铂类敏感的肿瘤复发患者的治疗方法中。
2.2.1 非随机的前瞻性观察研究
Eisenkop等在1995年进行了第一项前瞻性的研究证实了手术在铂类敏感的ROC患者中的作用，随后他们又进行一项更大样本的前瞻性研究，纳入106例铂类敏感的ROC患者， 82.1%的患者肿瘤细胞减灭术完全切净。多因素分析显示DFI，肿瘤切除的完全性，SCS之前是否进行化疗以及复发肿瘤的大小是生存期的独立危险因素。另一项前瞻性的研究是Scarabelli等人在2001年发表的，他们也得到类似的研究结果。
2.2.2 非随机的回顾性研究
Harter等人在2006年进行了一项多中心的临床试验DESKTOPOVAR I（DescriptiveEvaluation of preoperative Selection KriTeria for OPerability in recurrentOVARian cancer）。回顾性的纳入267例患者，研究目的是明确ROC患者进行SCS的手术指征。DESKTOP I试验报道了对于铂类敏感的患者，如果手术完全切净病灶，可以将患者生存期延长至45.2个月。Oksefjell等随后又进行了一项回顾性研究，研究了789例ROC患者，其中包括217例进行SCS后化疗以及572例单纯进行化疗。无残余肿瘤患者中位生存期为4.5年，残余肿瘤≤ 2cm者中位生存期为2.3年，残余肿瘤>2cm者，生存期为0.7年（P<0.001）。单纯仅进行化疗的患者，中位生存期为13.2个月。越来越多的证据显示，如果肿瘤仅为一处或两处的局部复发，而SCS又能成功地切除肿瘤，就能有好的预后。值得注意的是，独立的淋巴结复发的患者，手术效果更为显著。但是，尽管只有一处或两处复发瘤，肿瘤复发的解剖学部位也会影响到生存期。Petrillo等总结了一项大样量的系统性回顾研究，同一个解剖部位的肿瘤复发，且复发瘤<3个，研究发现解剖部位是复发后生存期的独立危险因素：腹膜复发为41个月，腹部淋巴结复发为63个月，实质器官复发为24个月（P=0.001）。
腹膜复发在70%ROC患者中可见，同时也是完全切净病灶的一个阴性预测指标，但并不是完全切净的患者的预后因素。
2.2.3 非随机的观察性研究：系统性回顾和汇总分析
2009年，Bristow等发表了一篇关于对ROC患者进行SCS的预后相关因素meta分析，文章纳入了40个队列研究，共2019例患者。复发后的中位生存时间为30.3个月。根据最终的回归模型：随着各个队列进行SCS患者的比例从0%到100%，患者中位生存时间也从18个月延长到48个月（进行SCS的患者每升高10%，生存期延长3个月）。随后，一系列的研究显示了ROC患者最重要的预后因素SCS无残余肿瘤。但是，这些研究大多数病例数不到100例，而且在研究对象入组方面存在选择偏倚。很多研究的患者都是一同个医院进行手术，这说明很多术者都按照自己的标准在选择患者进行手术。
为了避开之前这些研究的局限性，Zang等从一项国际合作的队列研究中汇总了数据，并尽量选择一些个体化的数据，分析了1100例铂类敏感的进行了SCS的ROC患者，再一次证实了完全的SCS与生存期的显著的相关性，他们的数据显示，残余肿瘤为0，生存期为57.7 个月，残余肿瘤0.1-1.0cm，生存期27个月，残余肿瘤>1cm,生存期为15.6个月（P<0.0001）。最近，一项系统性Cochrane综述纳入了9项非随机研究，分析了1194例ROC患者的残余肿瘤与生存期的关系也得到了同样的结论。
但有一项国际性的，开放标签的，非劣效性的随机对照试验对比了脂质体多柔比星联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗铂类敏感的ROC患者。975例患者随机入组，187例（18%）患者进行了SCS，777例（80%）患者未行手术仅行化疗，前者中位生存期为49.9个月，后者为29.7个月（效正后HR为0.68，P=0.004）。因为了解到对于有明显的不良预后因素的患者，SCS获益会减少，因此，作者提出，研究中观察到的SCS给铂类敏感的ROC患者带来的生存优势的原因，可能是由于当初手术时，选择了预后因素相对较好的患者。
2.2.4 随机对照研究
虽然目前没有I级循证医学证据支持SCS给ROC患者带来的生存期优势。但有三项相关的研究正在进行中（DESKTOP III, GOG213,SOCcerR）
DESKTOP III: 首要目的是明确对于AGO评分阳性的患者，最大程度的SCS联合铂类为基础的化疗与单纯用铂类为基础的化疗相比较，是否会延长生存期。AGO评分是从DESKTOP I期试验衍生而来的，多因素分析显示完全切除病灶的三个独立因素：根据ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评价患者一般状态良好，初次手术肉眼可见病灶完全切除（或者FIGOI/II期初次手术后仅有镜下残余病灶），腹水<500ml。若患者三个条件都符合（AGO评分阳性），则适合行SCS，并且完全切除率能高达79%。
GOG213：III期随机对照试验，卡铂+紫杉醇（或吉西它滨）或卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）+贝伐单抗，之后再继续使用贝伐单抗或是进行SCS，治疗铂类敏感的ROC，输卵管癌或腹膜癌。为了更好的对比两种治疗方案对生存期的影响。试验中的随机分为两部分：是否手术；是否加用贝伐单抗。预计可纳入1038例患者，主要研究结果的数据应该在2019年3月公布。
SOCcerR：这项研究是荷兰的学者完成，研究的主要目的是明确SCS联合铂类为基础的化疗会增加铂类敏感的卵巢上皮癌，原发性膜膜癌以及输卵管癌复发患者的无进展生存期。研究计划纳入230例病例。
这三项随机对照研究结果公布后，才能确定是否SCS应该列入ROC的标准治疗方案中。
3. 选择SCS患者的标准
对于铂类敏感的ROC患者，肿瘤完全切净的几率为11%-81%，而相应的围手术期患病率为0%-88.8%，围手术期死亡率为0%-5.5%。几率波动较大提示目前缺乏一个广泛被接受的挑选患者进行手术治疗的标准。有很多小的回顾性研究都一致认为完全切除病灶能够延长患者生存期。而这些研究的入选标准取决于：以2cm为界的各种肿瘤大小之间相比较的结果。初次治疗后的无瘤间期以及无进展生存期也很多研究认为的一个重要预后因素，研究把>12个月到36个月作为分组条件进行对比。其他研究中提到的预后因素还包括：铂类化疗后临床完全缓解，GOG或ECOG表现状态，无腹水，肿瘤最大径<10cm，复发病灶为1个，2个或3个以上，SCS之前未行化疗，SCS之后化疗6程以上，SCS时血清CA125≤35U/ml，SCS时血小板数＜350×109/L。
除了SCS完全切除肿瘤以及SCS之前长的无瘤间期及无进展期以外，在临床实践中有太多的因素会影响到挑选患者进行手术。因此，Zang等从1100例ROC患者的汇总数据中得到了一个生存期的预测模型。这个风险模型简化成评分系统即对各个独立预后因素进行评分：PFI≤23.1个月（2分），复发时有腹水（1分），多个复发病灶（1分），残余病灶大小（0.1-1cm评2分，>1cm评4分）。这样，对于ROC患者总的评分为0-8分。以2.5为切割点进行验证后显示，418例（38%）低危患者SCS后中位生存期长于682例高危患者。但目前这个预测模型并未被广泛接受。
另外一个对手术患者选择的标准是复发性肿瘤的可切除性。与预测模型一样，许多相关的研究也提出了各自的完全切除肿瘤的预测因素。有研究提出实性器官以及局部复发是最直接的完全切除的预测因素。另外也有人提出，只有是否为局部复发（1-2个复发灶）是唯一SCS手术是否能切净肿瘤的预测因素。但是后来越来越多的证据显示，ROC患者进行SCS是否能完全切净病灶，取决于多个因素而非单一的特点。
其中最强大的应该是Harter等在2006年从DESKTOP I试验的数据中总结的预测模型。这个模型中的变量包括：ECOG评分（0分vs>0分），早的FIGO分期（ FIGOI/IIvsFIGO III/IV），初次手术后无残余肿瘤（无vs有），无腹水。因此，AGO评分阳性，可对79%的患者作出可切除性预测。研究人员又在一个多中心的研究中使用AGO评分对516例（DESKTOP II）患者可切除性预测，结果显示76%的患者可完全切除病灶。
另一个预测模型是由Tian等人在2012年基于一项1075例患者汇总研究数据所总结得到。1075例ROC患者来自7个不同国家的医疗中心，都经过了SCS。研究中患者肿瘤完全切除的几率为40.4%（434/1075）。有6个与完全切除相关的变量最终进入了预测模型：最初的FIGO分期（OR:1.32;95%CI 0.97-1.80），初次手术后的残余肿瘤（OR 1.69，95%CI1.26-2.27），PFI（OR 2.27；95% CI 1.71-3.01），ECOG一般状态（OR 2.23；95% CI 1.45-3.44），CA125（OR 1.85；95% CI1.41-2.44），复发时有无得腹水（OR2.79；95% CI1.88-4.13）。评分0-4.7为低危患者，低危者比高危者有更高的完全切除肿瘤的几率（53.4% vs 20.1%；OR 4.55；95% CI 3.43-6.04）。利用这个模型在另外117例患者中进行了验证，得到模型的敏感性为83.3%，特异性为57.6%。最近，van de Laar等人用Tian的模型对有408例荷兰患者进行验证，研究得到，使用AGO和Tian的模型对完全切除性作预测，阳性预测值分别为82.0%和80.3%。所有的患者特点是好的一般状态和无腹水，而这两个特点在其他队列研究中也被证实是完全切除性的独立因素。但这项研究也显示，两个模型的假阴性率也高，分别为68.5%和55.6%。换句话说就是许多AGO评分阳性或Tian模型中为高危的患者，也可以完全切除肿瘤。而且这两个模型的变量都没有包括患者影像学检查显示的局灶复发或多点复发，而这恰恰是完全切除肿瘤的最直接的预测因子。AGO评分可以帮助挑选合适进行SCS的患者，但并不提示患者的预后。最近美国一项研究同样也发现，84.3%AGO评分阳性以及64.4%AGO评分阴性的患者，在SCS中都能完全切除肿瘤，但这些完全切除了肿瘤的患者，AGO评分与他们的生存期并无关联。而正在进行的TESKTOP III试验将会涉及到这个问题的答案。
最近，有一个意大利的研究团队提出一个新的预测评分系统SeC-S（Secondary cytoreduction Score），特异性和敏感性分别为82%和83%。SeC-S是一个能过4个变量预测不能达到满意的SCS的可能性，这4个变量包括：术前CA125，HE4，腹水以及初次手术后的残余肿瘤。在这项前瞻性对照研究中，135例ROC患者前瞻性分为开腹探查+SCS（A组），以及化疗组（B组）。如果术中探查有以下发现，则将患者分配到B组：广泛的腹腔内脏器转移，上腹腔广泛转移，小肠转移以及肝脏多发转移瘤。与AGO以及Tian等预测模型明显不同的是，SeC-S将HE4替代了ECOG一般状态评分后，使预测有了更高的特异性。
最新的一项关于SCS入选标准的提议是来自于日本Minaguchi等人的研究。研究中对80例ROC患者进行了SCS，他们检测了4项与手术完全切净以及患者生存期相关的特点：TFI>12个月，没有远处转移，实性肿瘤，一般状态评分0。研究得到，有3-4项以上条件的患者最适合行SCS。有2项以上条件者如果肿瘤有可切除性，也可以进行SCS。还有一项来自Chi等，提出的入选标准包括3个条件：DFI，复发肿瘤的数目，肿瘤扩散的证据。这两项研究看上去更精简更易于在临床上实施，但目前没有关于这两种方法的对比研究。
目前的情况是，患者如果有症状性腹水，肿瘤扩散，初次手术完全切净后无瘤间期<6个月，一般状态较差，此类患者不适合SCS。在SCS之前行诊断性腹腔镜可以帮助探查腹腔内情况，并同时评估SCS的完全切除可能。期待GOG213以及SOCceR试验结果能使SCS本身的优势更加明确。
4. 两次以上的肿瘤细胞减灭术
目前关于两次以上肿瘤细胞减灭术，只有11篇相关回顾性研究，其中只有一项为多中心研究。Fotopoulou等在2013年进行了一项多中心多国家的研究，406例进行了三次肿瘤细胞减灭术（TCS，tertiary cytoreductive surgery）的患者。TCS后无残余肿瘤的患者中位生存期比有残余肿瘤患者长（49个月vs 12个月， P<0.001）。这项研究也显示第二次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤与预后相关密切，同时，研究结果的提示，实性的上腹腔肿瘤，无如没有广泛扩散，对将来的复发是一个保护性因素（HR:0.47,95%CI 0.24-0.89）。这项研究提示，上腹腔的肿瘤并不是进行TCS的绝对禁忌。
纪念斯隆-凯特林癌症中心的Shih等于2010年首次报道了四次肿瘤细胞减灭术，这是一项15例ROC患者的小样本量回顾性研究，与大多数回顾性研究结果相反的是，这个研究发现四次肿瘤减灭术后完全切净与有残余肿瘤比较，患者生存期并无差异，可能与本研究的样本量小，随访时间较短有关（随访20.8个月）。另外，研究还得到第四次手术时单个复发瘤与多个复发瘤相比，患者术后疾病特异性生存率更长（49.9 vs 19.5个月；P=0.008）。研究中患者的平均TFI仅为3.7个月，提示这个铂类耐药患者高达47%的队列对化疗反应是较差的。随后，Fotopoulou等对49例四次肿瘤细胞减灭术患者进行分析，有肿瘤残余的患者中位生存期为13.4个月，无肿瘤残余患者中位生存期为43个月（P=0.001）。多灶性的肿瘤复发是不完全切除以及较短生存期的独立预后因素。OCS术后进行辅助的化疗对于生存期也是一个保护因素。因此，研究得到，对于一部分第三次复发的患者，尽可能的手术切除加上辅助化疗很可能能够延长生存期。
5.3 手术时机及其监控
MRC/EORTC随机试验已经证实，对于仅有CA125 升高而无症状的肿瘤复发患者提前进行化疗，并不能延长生存期。研究纳入529例复发患者，一组为在CA125升高的28天以内即开始进行化疗，另一组等到临床上或症状上复发后再给予化疗，两组均未进行手术。结果显示单纯CA125升高的患者，不进行化疗对其生存期也没有不良影响。Tanner等人提出通过常规监控方式发现无症状的复发，能提高进行满意的SCS几率，能延长铂类敏感的患者的生存期。而Fleming等报道从第一次CA125升高，每延迟一周，将会使SCS满意程度下降3%。PET/CT以及其他生物学指标能够帮助早期诊断，目前的情况是，部分复发患者会因为得到早期诊断，而进行了满意的SCS，从而获益；另一部分患者出现了症状的复发再进行治疗。
6. 结论：
对于ROC，目前急需有效的治疗方案。SCS是对铂类敏感的复发患者治疗的较好的选择，这一点被越来越多人接受。有研究对妇科肿瘤以及肿瘤医生进行调查，显示多数医生相信SCS的优势，并且期待正在进行三项临床研究的结果（DESKTOP III, GOG 213,and SOCceR）。在这三项临床试验结果公布之前，还需根据ROC患者的具体情况进行个体化治疗，需考虑到患者的一般状态，前次TFI以及化疗副作用，肿瘤的分布情况以及患者的整体生活目标。目前对于ROC患者，最好的延长生存期的尽量最大程度地切除病灶并尽量少的残留，最好做到无残余肿瘤。SCS的终极目前是完全切除。但关于生存期获益与手术带来的患病率以及病死率之间怎样找到平衡点，现在没有相关共识。为了能使治疗达到最佳效果，应该找到高度专业的团队或医学中心进行手术。同时还应进行卫生经济学成本效益的分析，最终决定是否对ROC患者实施手术。
文献引自：Suh DH, Kim HS, Chang SJ, et al. Surgical management of recurrentovarian cancer. GynecolOncol. 2016;142(2):357-67.
（李晓燕 彭澎）
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