作者：阿文
来源：肿瘤资讯
一项前瞻性、随机对照、多中心、开放标签的三期研究（CALGB 40503）证实对于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，来曲唑联合贝伐单抗比来曲唑单用显著改善疾病无进展生存 (PFS)；该结果于2016年8月在线发表于知名肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology》[1]。
抗血管生成治疗是经典抗肿瘤治疗方式之一，在乳腺癌的最早突破来自贝伐单抗，其关键III期研究E2100在2007年发表于《新英格兰医学杂志》；根据E2100出色的研究结果，美国FDA于2008年2月给予贝伐单抗加速批准用于晚期乳腺癌；但是由于后续两个验证性研究（AVADO和RIBBON1）的结果没有最初那样显著，OS没有显著获益，但毒性增加明显，因此美国FDA于2011年撤消了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应症[2]；一时成为肿瘤学界的轰动事件。本文全面介绍抗血管生成治疗在晚期乳腺癌的治疗价值。
一、疾病背景：
在全球乳腺癌居女性癌症发病率第一位，2012年全球新发乳腺癌大约为167万例；居癌症引起死亡的第五位，死亡约522,000例[3]。在美国2015年大约有231，840例新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约40,290例，居女性癌症引起死亡第二位 [4]。在中国2015年大约有268,600新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约69,500例，居女性癌症引起死亡第六位[5]。
恶性肿瘤需要血液供应才能持续生长和发生血行转移，研究表明乳腺癌也是一种血管依赖性的疾病。因此，选择乳腺癌血管生成的关键环节及其发生过程中的生化改变作为靶点，研究血管生成抑制剂，能够有效地抑制肿瘤生长、侵袭、转移、复发。第一个作用于VEGF 的抗血管生成药物是贝伐单抗，它的出现，代表了抗血管生成治疗史上的一个里程碑。除了单克隆抗体，其他一些属于小分子家族的药物，特别是酪氨酸激酶抑制剂，已被证实有抗血管活性。
二、贝伐单抗在晚期乳腺癌最初关键III期研究E2100，于2007年发表于《新英格兰医学杂志》[6]
研究目的：该研究为一项开放性、随机III期研究，比较了对于转移性乳腺癌患者紫杉醇单用对比紫杉醇联合贝伐单抗作为一线治疗的疗效与安全性。
方法：本研究将晚期乳腺癌患者1:1随机至紫杉醇单用组（紫杉醇90 mg/m^2，每4周的第1、8、15天给予）与紫杉醇联合贝伐单抗组（10 mg/kg，第1、15天给予）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、安全性等。
结果：从2001年12月到2004年5月，共722例患者入选本研究。相比紫杉醇单用，紫杉醇联合贝伐单抗显著延长PFS（中位PFS分别为11.8个月 VS 5.9个月，风险比为0.60；P<0.001）；也显著改善了ORR（36.9%vs. 21.2%, P<0.001）。但两组OS没有显著性差异（中位OS分别为26.7 vs. 25.2 months；风险比为,0.88; P = 0.16）。3级或4级高血压（14.8% vs. 0.0%, P<0.001）、蛋白尿（3.6%vs. 0.0%, P<0.001）、头痛（2.2% vs. 0.0%, P = 0.008）及脑血管缺血事件（1.9%vs. 0.0%, P = 0.02）均为联合治疗组显著多发。
结论：相比紫杉醇单用，紫杉醇联合贝伐单抗显著延长转移性乳腺癌患者PFS，但未改善OS。
三、贝伐单抗在HER2阴性晚期乳腺癌验证性III期研究：AVADO、RIBBON1[7,8]
AVADO研究：
研究目的：本研究为一项三臂、安慰剂对照、随机III期研究，比较了不同剂量的贝伐单抗（7.5 and 15 mg/kg）联合多西他赛对比多西他赛单用作为一线治疗对于HER2阴性复发、转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。
方法：该研究共纳入736例患者，随机分配至多西他赛联合安慰剂组、或贝伐单抗每三周7.5或15 mg/kg组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：ORR、缓解持续时间、至治疗失败时间、OS与安全性。
结果：相比多西他赛联合安慰剂，贝伐单抗15 mg/kg组显著改善PFS，但是7.5 mg/kg组没有显著改善PFS（安慰剂组中位PFS为8.2个月，15mg/kg组为10.1个月[HR, 0.77; P= .006]、7.5mg/kg组为9.0个月[HR, 0.86; P= .12]。三组间OS没有显著性差异。贝伐单抗组≥3级不良事件发生率在数值上略高于安慰剂组。
结论：相比多西他赛联合安慰剂，贝伐单抗15 mg/kg组显著改善转移性乳腺癌患者PFS，但是7.5 mg/kg组没有显著改善PFS。
RIBBON1研究：
研究目的：本研究为一项随机III期研究，比较了贝伐单抗联合多个标准化疗方案对比标准化疗单用作为一线治疗对于HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。
方法：患者按照2:1的比例随机分配至化疗联合贝伐单抗或化疗联合安慰剂组；研究者选择的化疗方案包括：卡培他滨、紫杉类为基础的化疗方案或者蒽环类为基础的化疗方案；化疗为每三周给予；贝伐单抗或安慰剂也是每三周给予。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、1年生存率、ORR、缓解持续时间与安全性。
结果：本研究共纳入1237例患者（卡培他滨组615例患者、紫衫/蒽环组622例患者）；不论采用何种化疗方案，联合贝伐单抗组均显著延长了中位PFS（卡培他滨组从5.7个月延长到8.6个月，HR, 0.69; 95% CI, 0.56 - 0.84;log-rank P <.001；紫衫/蒽环组从8.0个月延长到9.2个月，HR, 0.64; 95% CI, 0.52 - 0.80;log-rank P <.001）。两组间无OS显著性差异；安全性与既往研究类似。
结论：不论采用何种化疗方案（卡培他滨或紫衫/蒽环类），联合贝伐单抗组均显著延长了转移性乳腺癌患者中位PFS ；安全性与既往III期研究类似。
由于后续两个验证性研究AVADO和RIBBON1的结果没有最初那样显著（E2100中位PFS改善为5.2个月），OS没有显著获益，但毒性增加明显，因此美国FDA在咨询肿瘤药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)后，于2011年撤消了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应症；但是这两个研究均达到了设定的统计学要求，该事件在当时也引起了一些争议。欧盟则保留了贝伐单抗关于晚期乳腺癌的适应症。欧盟E MA(European Medicines Agency)的这一举动是充分审视所有的研究报道后做出的。虽然很难理解为什么欧盟做出了与美国截然相反的决定，但是这正巧说明了贝伐单抗在乳腺癌治疗中是有一定价值的。
四、贝伐单抗在HER2阴性晚期乳腺癌与化疗联合作为二线治疗的研究：RIBBON2[9]
研究目的：本研究为一项随机III期研究，比较了贝伐单抗联合多个标准化疗方案对比标准化疗单用作为二线治疗对于HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。
方法：患者按照2:1的比例随机分配至化疗联合贝伐单抗或化疗联合安慰剂组；研究者选择的化疗方案包括：卡培他滨、紫杉类（紫杉醇、纳米紫杉醇或多西紫杉醇）、吉西他滨或诺维本。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、1年生存率、ORR、缓解持续时间与安全性。
结果：RIBBON-2研究共纳入684例患者（化疗联合安慰剂组225例，化疗联合贝伐单抗组459例）。 化疗联合贝伐单抗组显著延长了中位PFS（从5.1个月延长到7.2个月，HR, 0.78; 95% CI, 0.64 - 0.93; P = .0072）；组间总生存没有显著性差异。最常见的与贝伐单抗相关的≥ 3级不良事件为高血压（9.0%）与蛋白尿（3.1%）。导致研究治疗提前终止的AE在化疗联合贝伐单抗组更高（13.3% vs 7.2%）。
结论：化疗联合贝伐单抗组作为二线治疗显著延长了转移性乳腺癌患者中位PFS ；安全性与既往III期研究类似。
五、除了在HER2阴性晚期乳腺癌进行探索，还有一项研究探索了贝伐单抗在HER2阳性晚期乳腺癌与标准治疗联合对比标准治疗：AVEREL研究[10]
研究目的：AVEREL研究为一项III期研究，探讨了对于HER2阳性复发转移性乳腺癌患者在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用贝伐单抗是否能带来进一步获益。
方法：患者被1:1随机分配至多西他赛联合曲妥珠单抗组与多西他赛联合曲妥珠单抗及贝伐单抗组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、ORR、安全性、生活质量等。
结果：中位随访为26个月，研究者评估的PFS风险比为0.82（95%CI, 0.65 - 1.02; P =.0775; 中位PFS在不含贝伐单抗组及含贝伐单抗组为13.7个月 vs 16.5个月）。≥ 3发热性粒缺及高血压在贝伐单抗组更常见。
结论：在多西他赛与曲妥珠单抗的基础上加用贝伐单抗没有显著改善研究者判断的PFS。
六、贝伐单抗在激素受体阳性晚期乳腺癌的探索：LEA研究与CALGB 40503研究[11,1]
LEA研究：
研究目的：本研究评价在内分泌治疗的基础上联合贝伐单抗是否能带来进一步获益。
方法：本研究为一项多中心、随机、开放性III期研究，评价对于激素受体阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者在内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）的基础上加用贝伐单抗（15 mg/kg，每三周）的疗效与安全性。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、ORR、缓解持续时间、至治疗失败时间、临床获益率及安全性。
结果：374例患者纳入ITT分析集（内分泌治疗组为184例，内分泌治疗联合贝伐单抗组为190例）。中位PFS在内分泌治疗联合贝伐单抗组有延长的趋势，但无统计学差异（中位PFS分别为19.3个月对比14.4个月，HR为0.83，95% CI, 0.65 to 1.06; P = .126）。至治疗失败时间与OS在两组间是相似的。3或4级高血压、转氨酶升高及蛋白尿在联合治疗组显著性高发。
结论：对于激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，在一线内分泌治疗的基础上加用贝伐单抗没有显著改善PFS或OS。
CALGB 40503：来曲唑联合贝伐单抗对比来曲唑用于一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者—一项前瞻性、随机对照、多中心、开放标签的三期研究
研究目的：本研究探索在一线内分泌治疗（来曲唑）的基础上，加用抗血管生成治疗（贝伐单抗）是否可以改善绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者的PFS。
方法：该研究为一项前瞻性、随机对照、多中心、开放标签的三期研究。患者1:1随机分配至来曲唑组（剂量为2.5 mg，每日口服）或来曲唑联合贝伐单抗（15 mg/千克，每三周）组。主要研究终点为PFS。统计假设为如果PFS能够从6个月延长到9个月，单侧显著性水平为0.025，把握度为90%，则需要352例患者。
结果：从2008年5月到2011年11月，共入组350例患者；343例患者接受研究治疗，并可以评估疗效与安全性。患者中位年龄为58岁（范围：25到87岁）；62%的患者基线时有可测量病灶，45%的患者初诊时即为转移性乳腺癌。中位随访39个月，加用贝伐单抗后显著降低疾病进展风险，风险比为0.75（95% CI, 0.59 - 0.96; P = .016）；中位PFS从15.6个月（来曲唑单用组）延长到20.2个月（联合治疗组）。OS没有显著性差异，风险比为0.87（95% CI, 0.65 - 1.18; P = .188）；中位OS在来曲唑组与联合治疗组分别为43.9个月和47.2个月。联合治疗组与贝伐单抗相关的3或4级毒性为高血压（24%对比2%）和蛋白尿（11%对比0%）。
结论：对于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，来曲唑联合贝伐单抗比来曲唑单用显著改善疾病无进展生存；但是3级或4级毒性也显著增加。尚需要预测疗效的生物标记物分析。
七、以舒尼替尼为代表的小分子抗血管生成TKI在晚期乳腺癌的探索：
有四项大型随机对照III期研究证实舒尼替尼在晚期乳腺癌基本无治疗作用，无论一线还是二线治疗，无论单用还是与化疗联合[12,13,14,15]
八、总结与展望：
抗血管生成治疗是经典的抗肿瘤治疗方式之一，在晚期乳腺癌也进行了诸多探索，包括贝伐单抗与以舒尼替尼为代表的小分子TKI；
在乳腺癌的最早突破来自贝伐单抗，其关键III期研究E2100在2007年发表于《新英格兰医学杂志》；根据E2100出色的研究结果，美国FDA于2008年2月给予贝伐单抗加速批准用于晚期乳腺癌；
但后续两个验证性研究（AVADO和RIBBON1）的结果没有最初那样显著，OS没有显著获益，但毒性增加明显，因此美国FDA于2011年撤消了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应症；但欧盟保留了这一适应症；
以舒尼替尼为代表的小分子抗血管生成TKI在晚期乳腺癌的探索提示基本无治疗作用，无论单用还是联合化疗，无论一线还是二线治疗；
目前大多数抗血管生成药物只能抑制肿瘤生长，无法彻底杀灭肿瘤细胞，仅对新生血管有效，对已形成的肿瘤血管疗效欠佳，单纯的抗血管生成不能彻底根除肿瘤。如何寻找对于抗血管生成治疗能够获益的人群至关重要。
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参考文献：
1. Dickler MN, Barry WT, Cirrincione CT, etal. Phase III Trial Evaluating Letrozole As First-Line Endocrine Therapy Withor Without Bevacizumab for the Treatment of Postmenopausal Women With HormoneReceptor–Positive Advanced-Stage Breast Cancer: CALGB 40503 (Alliance). J ClinOncol. 2016 Aug 1;34(22):2602-9. doi: 10.1200/JCO.2015.66.1595.
2. Changing End Points in Breast-Cancer DrugApproval —The Avastin Story. NEJM 2011.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, etal. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and majorpatterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–86.
4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancerstatistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5–29.
5. Cancer Statistics in China, 2015. CACANCER J CLIN 2016.
6. Paclitaxel plus Bevacizumab versusPaclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
7. Phase III Study of Bevacizumab PlusDocetaxel Compared With Placebo Plus Docetaxel for the First-Line Treatment ofHuman Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer. JClin Oncol 2010；28:3239-3247.
8. RIBBON-1: Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumabfor First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative,Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260.
9. RIBBON-2: A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy andSafety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-LineTreatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative MetastaticBreast Cancer. J Clin Oncol 2011;29:4286-4293.
10. AVEREL: A Randomized Phase III TrialEvaluating Bevacizumab in Combination With Docetaxel and Trastuzumab AsFirst-Line Therapy for HER2-Positive Locally Recurrent/Metastatic BreastCancer. J Clin Oncol 2013;31:1719-1725.
11. Phase III Trial Evaluating the Addition ofBevacizumab to Endocrine Therapy As First-Line Treatment for Advanced BreastCancer: The Letrozole/Fulvestrant and Avastin (LEA) Study. J Clin Oncol2015;33:1045-1052.
12. Phase III randomized trial of sunitinibversus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative advancedbreast cancer. Breast Cancer Res Treat (2010) 121:121–131.
13. Phase III Trial of Sunitinib inCombination With Capecitabine Versus Capecitabine Monotherapy for the Treatmentof Patients With Pretreated Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol2013;31:2870-2878.
14. First-Line Treatment of Advanced BreastCancer With Sunitinib in Combination With Docetaxel Versus Docetaxel Alone:Results of a Prospective, Randomized Phase III Study. J Clin Oncol2012;30:921-929.
15. Sunitinib Plus Paclitaxel VersusBevacizumab Plus Paclitaxel for First-Line Treatment of Patients With AdvancedBreast Cancer: A Phase III, Randomized, Open-Label Trial. Clinical BreastCancer, 2011;Vol. 11, No. 2, 82-92.
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