编译者：peng wei
来源：肿瘤资讯
介绍：
雷莫芦单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，它阻滞血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，进而抑制血管生成，还可防止配体和受体介导的内皮细胞信号通路的激活。雷莫卢单抗可改善一线治疗后进展的转移性胃癌或转移性胃食管结合部腺癌患者的总生存，但是还未在一线治疗中使用。
我们汇报的结果来自第一个随机临床实验，该实验采用雷莫芦单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU），奥沙利铂治疗美国初治的局部晚期的食管腺癌患者。
方法
研究设计和病人
这项随机，安慰剂对照，双盲的II期临床试验包括转移性或不可切除的局部晚期食管腺癌，胃食管连接部，或胃癌患者，体能功能状态（PS）评分为0或1。排除标准包括在随机分组前6个月内有任何血栓栓塞事件，随机分组前14天有活动性出血，随机分组的3个月内出现3/ 4级消化道出血，高血压控制欠佳。
治疗
患者按1:1被随机分配到雷莫芦单抗组 [ 8mg/kg静脉注射（IV）每2周使用一次]或安慰剂组，在每个周期1天都接着使用改良FOLFOX6方案（mFOLFOX6）（14天的治疗周期）。奥沙利铂（85 mg/m^2）和亚叶酸钙（400mg/m^2）静脉注射，其次是5-FU（400mg/m^2）静脉泵入维持46–48 h（2400mg/m^2）。患者进行治疗，直到出现影像学或出现进展（PD），不能耐受的毒性，拒绝再继续治疗，或其他退出标准。
评估
在随机分组前21天内进行基线疾病的评估，然后每8周（+-7天）评估一次直到进展。评估使用RECIST v.1.1.
药代动力学分析
为了测定血清治疗浓度，在1，4，8，12，16，和30天随访期收集血液样本。对样品进行分析主要是通过一个有效的酶联免疫吸附试验法。
统计分析
log-rank检验用来计算PFS，Kaplan–Meier 法用来描绘生存曲线。分层Cox比例风险模型估计的危险比。群体药代动力学（PopPK）进行了分析，如前所述。PopPK预测后的第一次剂量最低浓度（Cmin，1）被用来评估临床结果以及使用和测量之间的关系。现有的治疗浓度数据的患者分为Cmin，1低和高组。
结果
病人情况
2011年4月至2012年8月，两组各纳入84名患者。分析安全性时包括雷莫芦单抗联合mFOLFOX6组的82例患者（98%）和安慰剂联合mFOLFOX6组的80例患者（95%）。
有效性
中位PFS（6.4个月vs 6.7个月；分层HR 0.98；95% CI 0.69–1.37；P = 0.886）和OS（11.7个月vs 11.5个月；分层HR 1.08；95% CI 0.73–1.58；P = 0.712）在治疗人群中两者无统计学意义。ORR在两组中类似 (45.2% vs 46.4%)。中位反应时间分别为7.4 vs 5.8个月，p=0.908。
安全性
大于3级毒性反应在雷莫芦单抗组和安慰剂组中没有显著差别。最常见的不良反应分别为中型粒细胞减少(26.8% vs 36.3%),乏力(18.3% vs 15.0%)，高血压(15.9% vs 3.8%)。1.，2度的出血在雷莫芦单抗组更常见，3度的出血两组类似，在雷莫芦单抗组没出现4，5度的出血。
治疗时间
雷莫芦单抗组与安慰剂组相比，更易见到不是因为PD而出组的情况(48% vs 16%).导致治疗结束的原因有PD(43% vs 69% ),病人或调查员的决定(27% vs 10%),不能耐受的副反应(21% vs 6%), 或者是死亡 (1% vs 4%)。
讨论
在这项随机的II期临床试验研究以雷莫芦单抗+mFOLFOX6为主要研究目的，但在治疗人群中未观察到PFS或OS的延长。这些结果与之前两个III期二线试验结果相反，雷莫芦单抗加紫杉醇（RAINBOW研究）或最佳支持治疗（REGARD研究），这两个实验的PFS和OS均得到改善。有几个因素可能导致了不同的研究结果。
首先，可能在一线和二线治疗设置的人群之间疾病的生物学的不同。我们的数据和之前的阴性结果一致，予患者一线铂类联合FP联合贝伐单抗或aflibercept 的随机对照临床试验。
然后，在雷莫芦单抗组可见到有较高的过早停药率。药物使用直到PD，药物包括奥沙利铂，FP，还有雷莫芦单抗或者安慰剂。添加雷莫芦单抗 至mFOLFOX6可导致毒性增加。当然不能排除偶然性。
食欲减退，口干，大于3度的呕吐是两组最常报道的不良反应，尤其是在胃癌或胃食管结合部癌的病人常见。该研究报道的不良反应的发生率在胃癌的大型III期试验的范围内。正如预期的那样，高血压和出血（主要是1–2级鼻出血）更常见于雷莫芦单抗组。
第三，我们的研究人群大部分患者（几乎一半）是食管腺癌患者，这是与RAINBOW , REGARD研究不同的地方，而且验证贝伐单抗的临床研究(AVAGAST, AVATAR)就仅仅用于胃癌或胃食管结合部癌。尽管我们的前瞻性分析提示了雷莫芦单抗可使胃癌或胃食管结合部癌获益，一些数据表明，食管癌与胃/胃食管结合部癌可能存在生物学差异，这些数据应该被认为是假设。值得注意的是，一个小的随机的II期研究报道，在这个研究中41%的患者是食管癌，aflibercept 联合FOLFOX方案不能带来生存获益。
第四，我们的化疗主要方案是FOLFOX方案，而不是紫杉醇（RAINBOW 研究）或不联合化疗（ REGARD研究）。在我们的研究中，雷莫芦单抗联合mFOLFOX6不能提高ORR（客观缓解率），但是在RAINBOW 研究，雷莫芦单抗联合紫杉醇的ORR有所提高（27% vs 16%），在AVAGAST研究中，贝伐单抗联合顺铂/EP方案的ORR有所提高（46% vs 37%）。这些数据提示，在胃癌/胃食管结合部癌，抗血管生成的治疗联合紫杉醇或顺铂效果可能优于联合奥沙利铂。然而，这个问题仍然没有得到解决。
我们发现使用雷莫芦单抗后 Cmin,1 高的病人相较于低的病人或者安慰剂组OS更长。在REGARD 和RAINBOW研究中也发现了雷莫芦单抗的一种剂量-反应关系，雷莫芦单抗的浓度越高，OS及PFS更长。这种剂量-反应关系已经在其他的单克隆抗体或抗体-药物结合物（包括ipilimumab，trastuzumab和ado-trastuzumab emtansine）。 与REGARD 和RAINBOW研究相反的是，目前的研究暂未发现Cmin,1 和 PFS之间有联系。虽然一个较小的样本量可以解释这种差异，但是仍需要进一步的研究，目前的数据应该被视为假设产生。
我们的研究结果有相关的进一步发展。一个新的三期临床试验(RAINFALL; 批准号: NCT02314117)排除食管癌的病人，探讨在胃癌/ 胃食管结合部腺癌中ramucirumab联合不同化疗方案（顺铂/FP）后的疗效，及更频繁的使用雷莫芦单抗后的疗效。
参考文献：
Ramucirumab combined with FOLFOX as front-line therapy for advanced esophageal, gastroesophageal junction, or gastric adenocarcinoma: a randomized, double-blind, multicenter Phase II trial。
苏公网安备32059002004080号
