首页 > 文章详情

【2016CSCO】王新教授：消化道肿瘤精准治疗

2016年09月30日

整理：Charles

来源：肿瘤资讯

857A.tmp.jpg

肿瘤资讯：本届ASCO上ALan PVenook教授口头报告的CALGB80405研究的回顾性研究结果引起业界的极大关注，我们知道，您在分子生物学方面有深厚造诣，请问您如何看待基因分子通路的不同对左右半结直肠癌治疗的影响？

王新教授：CALGB/SWOG 80405研究发现贝伐珠单抗或西妥昔单抗与化疗FOLFOX或FOLFIRI联合治疗转移性结直肠癌（mCRC），OS与PFS无明显差异；以往研究曾发现结直肠癌原发肿瘤位置可能会影响mCRC结果。此次对80405研究中的患者回顾性重新评估，明确肿瘤原发位置对OS和PFS是否存在影响，该研究是相关研究中最大的一项研究。很早以前就发现左右半结肠的差异，发病率不同，总体来说左半的结直肠癌发病率高于右半，两者临床表现也不一样，右半以吸收水分为主要功能，而左半以储存大便为主要功能，因此首发症状通常不同，右半以贫血等全身症状为主，左半以梗阻、大便习惯改变为主。该研究结果显示KRAS 野生型患者OS和PFS因肿瘤原发位置不同生存明显不同，左半肿瘤较右半肿瘤中位OS更长；生物制剂对不同位置原发肿瘤的治疗作用也不相同，左半肿瘤采用西妥昔单抗治疗显著优于贝伐珠单抗治疗，右半肿瘤采用贝伐珠单抗治疗优于西妥昔单抗治疗；PFS结果同OS结果类似；KRAS 突变型肿瘤各亚类间无明显差异，但OS利于左半肿瘤。再结合既往FIRE-3，JACCRO CC-05/06等众多研究的结果，RAS野生型左半肿瘤选择西妥昔单抗治疗，OS能一致性的超过3年以上；右半肿瘤整体治疗效果均不如左半。同样，在其他研究中贝伐珠单抗治疗左半肿瘤疗效优于右半，但差别不像西妥昔单抗那样明显。这项研究中观察到的肿瘤位置的作用，远远超过了预期，mCRC原发肿瘤所在位置不但对生存有预后价值并且是预测指标，能够指导临床治疗的选择。而对于目前晚期结直肠癌的治疗，综合考量治疗目标，基因状态，肿瘤部位等因素，为患者制定最个体化的治疗方案，才能为患者带来最大的生存获益。

肿瘤资讯：继ASCO之后，今年ESMO GI上TAILOR研究的最终结果公布，主要终点PFS、次要终点ORR、OS均全部达到，您作为研究者之一，如何看待此试验的结果？对您有什么样的意义？对临床医生来说还有什么样的影响？

王新教授：TAILOR研究的启动，就是希望在中国人群里面看看FOLFOX-4联合西妥昔单抗能否让晚期的患者一线获益，基于OPUS研究，NCCN指南在2009年收录了西妥昔单抗联合奥沙利铂为主的FOLFOX-4方案以及XELOX方案，随后由于COIN研究和NORDIC VII研究否定了奥沙利铂为主的FOLFOX的方案，认为互相联合应用没有提高疗效，所以NCCN指南将西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案删除。到2014年，80405研究发表，证明西妥昔单抗联合FOLFOX方案的有效性，不论是客观有效率还是生存获益都结果一致，根据后续的一些研究结果NCCN指南又将西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案收录。TAILOR研究采用的是FOLFOX4方案联合西妥昔单抗对比单用化疗作为研究策略。入组的患者是属于RAS野生型的转移性结直肠癌病人，主要研究终点为PFS，研究结果表明，与单用化疗相比，联合组改善了PFS，分别为9.2个月和7.4个月，HR=0.69（0.54-0.89），p=0.004。次要研究终点，ORR 61.1% vs 39.5%, OR =2.41,p<0.01； OS 20.7 月vs 17.8月，HR=0.76, p=0.02。这项研究是迄今为止国际上唯一前瞻性地入组RAS基因野生型转移性结直肠癌患者探索FOLFOX方案联合西妥昔单抗的大型临床研究，对全球范围内规范一线靶向治疗有非常重要的指导价值。TAILOR的研究结果清楚的告诉了我们，一线使用FOLFOX方案时，西妥昔单抗可使RAS基因野生型患者获得生存时间和有效率上的获益；尤其值得提出的是，联合方案组的有效率提高了20%，部分原来不能手术的患者将获得根治切除的机会，从而获得长期生存的希望。更加客观一些，对临床医生来说，FOLFOX-4方案在晚期结直肠癌用的使用率是最高的，其表现出来的耐受性很好，毒副作用轻，无明显的脱发、腹泻、手足口综合症，因此患者依从性好，如果西妥昔单抗能进入医疗保险，那么西妥昔单抗的使用率将会大大提高，延长更多患者的生命。

肿瘤资讯：除结直肠癌外，GEP NETs也是胃肠道肿瘤中的一个临床研究热点，国外功能性NENs中，类癌综合症相对多见，而国内约50%的GEP-NENs病人在诊断时已有远处转移。针对我国患者，请问您认为G1/G2 GEP NETs术后有高危因素的影响，您觉得辅助治疗有什么样的地位？

王新教授：神经内分泌肿瘤是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤是最常见的NEN类型，约占所有NEN的65-75%。按照肿瘤的增殖活性将肿瘤分级（Grading）为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2-20/10高倍视野或Ki-67指数3%~20%）、G3（低级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。分化良好的GEP- NET对传统的细胞毒化疗药物总体而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、链脲霉素、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于GEP- NET的化疗，单药有效率在6%~26%之间。GEP- NET的生物治疗主要包括干扰素和生长抑素类似物治疗。干扰素早在上世纪80年代已经开始用于GEP- NET的治疗，其可能的作用机制包括对肿瘤细胞增殖周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等，目前临床应用最多的是IFN-α。分子靶向治疗致力于在控制GEP- NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，目前最受关注的为mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路，如mTOR抑制依维莫司和抗血管生成索坦已用于G1/G2广泛转移患者的治疗。目前已有数个II期临床试验正在尝试将不同靶向和生物治疗药物之间联合用于GEP- NET治疗。与其他恶性肿瘤相比，GEP- NEN通常进展较缓慢，预后较好，5年存活率为50.4%。因此针对G1/G2 GEP NETs术后有高危因素的患者，辅助治疗的地位还需进一步探索，需要更多的循证医学证据来支持。