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【名家观点】束永前教授、陶敏教授：结肠癌诊疗的规范化与个体化

2016年08月30日

来源：肿瘤资讯

“江苏省第八次肿瘤化疗与生物治疗学术会议”于2016年8月19-21日在苏州顺利召开，诸多国内著名专家在会上作专题学术报告，就肿瘤的精准治疗、个体化治疗及规范化治疗作了广泛而深入的讨论。会上，肿瘤资讯有幸采访了江苏省人民医院肿瘤科主任束永前教授、苏州大学附属第一医院肿瘤科主任陶敏教授。

束永前教授：本次大会主要讨论了肿瘤的精准化治疗、个体化治疗与规范化治疗。其中，规范化与个体化并不是互相矛盾的，一线临床医生应把肿瘤的个体化治疗和规范化治疗融合起来。各大指南里个体化治疗都在不断的融入规范化治疗中。以转移性结直肠癌为例，最初的指南千篇一律地要求所有适合病人均接受标准化疗。随着基础医学，尤其是分子生物学的进步与临床转化，原本个别病人才会使用的基于基因检测的肠癌精准治疗也进入了指南。总的来说，规范化治疗对应了肿瘤的普遍性，精准化治疗或者说个体化治疗对应着肿瘤的特殊性，肿瘤的治疗是一个普遍性中有特殊性，特殊性中有普遍性的复杂过程，我们必须在普遍性中去寻找特殊性，即在肿瘤规范化治疗的过程中去发现个体差异，进行针对性的治疗，从而使病人达到最大的临床获益。

陶敏教授：个体化治疗与规范化治疗并不矛盾，规范化治疗中包含个体化。病人就诊时，医生应该按照诊治规范或指南，全面采集病人的症状、体征、影像学检查和实验室检查（包括基因检测）结果等各种信息，然后根据患者个体情况的不同给予适合的治疗。这种规范的诊治过程是个体化的。在临床工作中，医生遇到的病人，个体情况纷繁多变，个体化治疗不能单靠个人经验，需要结合循证医学证据和指南推荐，选择个体化的治疗方法，从而让病人达到最佳的疗效与最低的副作用。总的来说，肿瘤规范化治疗就是在循证医学指导下的个体化综合治疗。当然，在临床工作中，医生经常会遇到一些病人或一些特别的状况，规范或指南没有推荐。在这种情况下，需要有多位专家讨论，根据病人的具体状况给予合理的治疗。这种诊治过程也是规范的，给病人的治疗也是个体化的。

肿瘤资讯：大会作为江苏省肿瘤内科领域影响最大的学术交流会议之一，专家们会为我们带来哪些最新动态？这些新动态对于我省患者及大众有哪些实实在在的好处？

束永前教授：本次大会主要是为现有治疗寻找标志物，其中王红阳院士对靶向治疗耐药尤其是索拉非尼治疗耐药策略研究的报告、寿成超教授对恶性肿瘤的基础与应用转化研究的报告、于世英教授带来的癌痛规范化治疗的报告都极具代表性。这些分子标志物的发现能够进一步筛选出特定药物能产生效果的病人，做到精准化的治疗，让不会产生疗效的患者不再陪绑。

肿瘤资讯：今年我们中国自主的研究TAILOR研究结果公布，您认为该研究会给结直肠癌临床实践带来怎样的改变？

陶敏教授：TAILOR研究得到了振奋人心的阳性结果，主要终点PFS、次要终点OS均达到了试验的预设值。在目标人群中取得了良好的有效率与总生存期。其对肠癌诊疗有着里程碑式的意义，具体有如下几点。

首先，既往临床上西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌能否增加疗效是存在争议的。08年的OPUS研究发现FOLFOX方案联合西妥昔单抗较单纯化疗可以明显提高KRAS野生型晚期结直肠癌患者的有效率和中位无进展生存期（mPFS）。因此，09年NCCN指南进行了更新，推荐含奥沙利铂的FOLFOX/XELOX方案联合西妥昔单抗可应用于K-RAS野生型晚期结直肠癌患者的一线治疗。然而，紧随其后的COIN和NORDIC Ⅶ研究未能证实西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗方案可进一步提高患者的疗效。因此，NCCN指南又取消了FOLFOX/XELOX方案联合西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠癌的推荐。14年，CALGB 80405研究又戏剧化的改变了这一情况，CALGB 80405头对头比较化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在KRAS野生型初治患者中疗效的研究，以FOLFOX作为基础化疗方案时，联合西妥昔单抗组较联合贝伐珠单抗组的mOS期竟然延长了三个多个月的时间。但这是该研究亚组分析的结果，需要更高循证医学级别的证据证实。在这样的背景下，TAILOR研究的结果备受关注，TAILOR研究证实西妥昔单抗联合FOLFOX4与FOLFOX4比较，显著提高了PFS（主要研究终点）、ORR和OS（次要研究终点）。mPFS为9.2个月对7.4个月（HR=0.69，P=0.004）；ORR为61.1%对39.5%(OR =2.41,P<0.01）；mOS期为20.7个月对17.8个月（HR=0.76，P=0.02）。TAILOR研究是前瞻性多中心随机对照的Ⅲ期临床研究，为西妥昔单抗联合FOLFOX方案一线治疗晚期结直肠癌提供了最高等级的循证医学证据。这对晚期结直肠癌患者治疗方案的选择有重要意义。

其次是治疗的精准化，TAILOR一词中文可直译为“裁缝”，该研究也恰如其名，量体裁衣式地入组了RAS野生型（KRAS 2、3、4外显子和NRAS2、3、4外显子均野生）的患者。对于应用西妥昔单抗治疗结直肠癌患者，RAS基因检测非常重要。最初应用西妥昔单抗治疗结直肠癌是基于结直肠癌表皮生长因子受体（EGFR）表达高，通过西妥昔单抗阻断EGFR信号通路达到治疗目的。但是临床研究发现西妥昔单抗的疗效与EGFR表达不直接相关，而与RAS基因突变有关。RAS是EGFR信号通路的下游基因，如果突变，应用西妥昔单抗阻断EGFR信号通路（上游）就不会有治疗作用。OPUS、CRYSTAL和FIRE3等临床研究，选择入组是KRAS（第二外显子）野生的晚期结直肠癌患者，均证实西妥昔单抗联合化疗比单纯化疗明显提高疗效，而且这些研究的回顾性分析均发现，如果全RAS野生型（KRAS 2、3、4外显子和NRAS2、3、4外显子均野生），西妥昔单抗的疗效会进一步提高。TAILOR研究是选择全RAS野生型（精准）患者入组的前瞻性多中心随机对照的Ⅲ期临床研究（是目前第一个获得结果的前瞻性研究），证实了OPUS、CRYSTAL和FIRE3等临床研究回顾性分析的结果。为西妥昔单抗的精准应用提供了最高等级的循证医学证据。对晚期结直肠癌患者的精准治疗也有重要意义。

肿瘤资讯：今年ASCO上，一项关于左右半结肠的位置因素对于预后影响的研究也引起了广泛的讨论。对于这项研究，陶教授您有什么样的看法？在这样的背景下，陶教授您认为西妥昔单抗对RAS野生型患者究竟能带来怎样的获益？

陶敏教授：这就是CALGB80405研究的回顾性研究结果，是今年ASCO的一项重要研究报道。研究入组的患者均为KRAS野生型，结果显示无论采用何种药物治疗，左半结肠癌的预后较右半结肠癌的预后更好；同时发现，左半结肠癌患者，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月 vs. 31.4月)；而右半结肠癌患者，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出有更好的生存获益（24.2月 vs. 16.7月）。这些结果提示左半和右半结肠癌的发生和发展分子机制可能存在差异，需要深入研究，也是左半和右半结肠癌精准化治疗探索的方向。KRAS野生的左半结肠癌患者，从西妥昔单抗联合化疗方案的治疗中，获得3年以上的中位生存，充分说明优选西妥昔单抗是合理的。西妥昔单抗是否不适合用于治疗KRAS野生的右半结肠癌呢？证据还不够充分。但是，研究结果显然提示我们，右半结肠癌患者，即使KRAS野生，仍然有影响西妥昔单抗疗效的因素存在，如RAS下游的PI3K基因异常等，需要我们去探索，甄别出其中不适合应用西妥昔单抗的因素或亚群，从而达到精准应用西妥昔单抗的目的。

肿瘤资讯：MDT是肿瘤诊治的主流趋势，还请陶教授介绍下什么叫做MDT？肿瘤诊治为什么要采用MDT的形式？

陶敏教授：MDT是多学科团队的英文缩写。肿瘤诊治提倡采用MDT模式是目前的共识，目的是让患者获得最佳的诊治。肿瘤诊治MDT模式的形成与肿瘤发生发展的特性质和肿瘤诊治方法专科化、精细化有关。肿瘤早期通常是局限的，到中晚期就逐渐发展为全身性疾病。而肿瘤治疗的主要方法手术、放疗和药物治疗的效应是不同的。手术和放疗起的是局部效应，药物治疗是全身效应。肿瘤早期需要以局部为主的综合治疗，而中晚期需要以全身为主的综合治疗。另一方面，随着现代科技的日新月异的发展，肿瘤诊治技术越来越精细化。要熟练掌握精细化技术，要求医生必须专科化或亚专科化。如果每个肿瘤患者都是有熟练掌握各专科技术的专家组成的MDT团队进行诊治，就能达到最佳的诊治效果。

肿瘤资讯：苏州大学附属第一医院在MDT上有着丰富的经验，不知贵院大肠癌MDT成立于什么时间？贵院还建立了哪些MDT团队？

陶敏教授：苏州大学附属第一医院的大肠癌MDT团队成立于2013年8月，迄今已经有三年了，常规有内科、外科、放疗、影像、病理等专科的医生参与。特殊情况时还会邀请营养支持、心理治疗等方面的专家参加，以给予病人最好的诊治。其他如肝癌、胃癌、胰腺癌、骨肉瘤等恶性肿瘤也有相应的MDT团队。