[S5-01]：治疗前活检标本全外显子测序检出DNA异常与HER2靶向治疗疗效有关
NeoALTTO试验中，作者已经研究过核酸序列变体、基因、信号通路、总突变量和克隆熵方面的改变均与新辅助抗HER2治疗后的病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）及生存率有关。后续研究中，作者对203例具有预后信息的治疗前活检标本进行全外显子测序，在714个经典生物学通路中评估了其突变状态，并计算了突变负荷和基因组克隆熵（genome clonal entropy，MATH）。根据ER状态进行调整后，通过逻辑回归和Cox比例风险回归计算pCR和生存率的关系。结果发现仅12个基因具有显著高于基础的突变，这些突变基因中仅PI3KCA的突变与pCR较低有关（OR=0.42, p=0.019）。对十多例具有体细胞突变患者的基因进行了突变检查，但未发现与pCR或生存之间有关。克隆熵或修正突变负荷也与疗效无关。整个研究队列中，有33条信号通路的突变与疗效具有显著相关。曲妥珠单抗组中，前述33条信号通路有23条与疗效有关，但均与PIK3CA突变有关。他们用“PIK3CA基因网”来形容这23条通路中的全部特殊基因（共计439个）。66例曲妥珠单抗组患者中，50例具有上述439个突变中的至少一个，但仅两例达pCR（4%），野生组中16例具有至少一个突变，但有9例达到了pCR（56%）（OR=0.035; p < 0.001）。拉帕替尼组中，相同的基因/突变对pCR的影响很小（pCR为20%）；该组中有3条通路的突变与pCR较高有关。 “RhoA活性调节”通路与pCR联系最密切，整个研究队列中的OR=3.77, p=0.0009；拉帕替尼组OR=14.8, p=0.008；拉帕替尼+曲妥珠单抗组OR=3.0, p=0.06；但曲妥珠单抗组未见该相关（OR=1.4, p=0.7）。该通路具有突变时，无病生存率及总生存率也显著较高。对该通路中相关的48个基因进行检测，有33例患者检出了27个突变，但不同个体中突变的基因不同。此研究表明，除PIK3CA外，未见其他高频单基因突变与HER2靶向治疗疗效有关。当然也确定有几条生物学通路发生突变时会与疗效有显著相关，如RhoA活性通路、PIK3CA相关基因，但不同个体的突变点是不同的。
[S5-03]：HER2阳性、激素受体阳性早期乳腺癌中，加或不加内分泌治疗的TDM1新辅助治疗与曲妥珠单抗+内分泌治疗在疗效、安全性、疗效预测标志方面的比较：HER2+/HR+乳腺癌WSG-ADAPT试验II期结果分析
HER2+早期乳腺癌经新辅助化疗加抗HER2治疗后，pCR率因激素受体状态不同而不同。分子检测表明HER2+/HR+乳腺癌是HER2+乳腺癌中的一种独特病种。HER2+/HR+乳腺癌ADAPT II期试验旨在筛选出对内分泌治疗+抗HER2治疗有效的早期乳腺癌患者。该研究2015年1月完成受试者招募（n=376）。随机分为三组进行12周的新辅助化疗：A组T-DM1（3.6mg/kg，每三周重复）；B组T-DM1加内分泌治疗（绝经前用他莫昔芬、绝经后用芳香化酶抑制剂）；C组曲妥珠单抗（每三周重复）加内分泌治疗。术后研究者自主决定进行标准化疗，并建议完成1年的曲妥珠单抗治疗。比较A、B组与C组的pCR（yPN0及ypT0/is）。测定初始状态及三周后的生物学标记。预先计划的中期分析（n=130）旨在确定早期有效生物学标记物（如Ki-67）并证实试验假设。
研究的一般资料方面，中位年龄49岁；55%为绝经前；肿瘤T分期40%为cT1期，51%为cT2期；N分期68%为cN0期，27%为cN1期；75%为G3级。Ki-67指数中位数在基础状态时为30%。所有研究组中，完成4轮治疗的患者均超过95%。13例患者出现了严重不良事件（SAE），共计16次（A组7次，B组6次，C组3次）；均为CTC分级的1级（1项）、2级（11例）或3级（4项）；所有患者均完全恢复而无任何后遗症。
研究结果发现，总体pCR率为30.8%；各组的pCR率分别为T-DM1组40.5%、T-DM1+内分泌组45.8%、曲妥珠单抗+内分泌组为6.7%。A、B组与C组的差异显著（p<0.001）。探索性分析表明绝经前女性T-DM1治疗中加入内分泌治疗后具有获益，单用T-DM的pCR率为27.3%，加入内分泌治疗后的pCR率为45.5%；但绝经后患者中未见获益（二者的pCR率分别为60%、46.2%）。43.1%的病例治疗三周后活检组织中细胞数较少（<500个肿瘤细胞），因此早期治疗效果分析未能进行Ki-67定量。PIK3CA突变分析（n=114），突变率为15.8%（n=18）。PIK3CA野生型患者的总体pCR率为35.4%（n=96），PIK3CA突变者的总体pCR率为17.6%（n=18）。目前，正在对所有受试者进行生物学标记物分析，包括进一步突变分析及亚型分析。
HER2+/HR+乳腺癌WSG-ADAPT试验II期，是第一项特异性针对该亚型进行的国际性大型前瞻性随机II期试验。该研究对不做全身化疗的HER2+/HR+早期乳腺癌进行短期（12周）T-DM1±内分泌治疗后的pCR率进行了中期分析，第一次证实该方案临床意义明显（pCR率>40%）。疗效及安全性方面的数据将在本次会议上结合相关科研计划一起进行展示。
[S5-04]：HER2阳性早期乳腺癌患者BCIRG-006试验十年随访结果
BCIRG-006试验的目的是对HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中两种含曲妥珠单抗方案与标准方案（无曲妥珠单抗）的相对获益及安全性进行比较。本文报道该研究长期结果的最终评估。
2001年4月至2004年3月期间，将3222例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性的高危HER2阳性乳腺癌患者随机分为AC-T方案（阿霉素及环磷酰胺分别为60、600mg/m2，三周一疗程，共四个疗程后，加用多西紫杉醇600mg/m2，三周一疗程，共四个疗程）、AC-TH方案（AC方案后加用曲妥珠单抗一年）或TCH方案（阿霉素加卡铂（600mg/m2，每三周一个疗程，共6个疗程）化疗后加用曲妥珠单抗一年）治疗组。根据患者淋巴结的阳性数目（0,1-3,4个及以上）及激素受体状态进行回顾性分层。ER或PR阳性（即激素受体阳性）者化疗后进行激素治疗5年。主要研究终点为无病生存（DFS）。次要终点为总生存（OS）及安全性，并对心脏方面进行充分评估（有症状性及无症状性左心射血分数下降）
全部受试者的基础特征一致性较好。3222例患者最初为随机分组（AC-T组1073例，AC-TH组1074例，TCH组1075例），中位随访10.3年后采集其效果及安全性方面的数据。3222例患者中，511例在该研究终结前死亡，1817例达到了10年的随访终结时间。研究期间，总计508例失访，162例在10年随访终结前撤销了知情同意，另有224例患者在10年随访终结前数据丢失。
结果表明含曲妥珠单抗（AC-TH及TCH）组患者相比AC-T组患者来说具有DFS获益。本研究还得出了每一组中方案特异性有症状或无症状心脏事件发生率的累积数据，并将其与3年、5年时的随访结果进行比较。
[S5-06]：新辅助GeparQuinto研究中BRCA突变、疗效及预后分析
BRCA1及BRCA2突变与乳腺癌的分子发病机理有关。但该突变与疗效及预后方面的关系尚所知甚少。因此，作者在新辅助GeparQuinto研究中分析了三阴乳腺癌患者上述指标的关系。
GeparQuinto研究纳入了1956例HER2阴性乳腺癌患者，其中包括预先设定的一组671例未经治疗的三阴乳腺癌。患者随机分为四轮EC化疗（分别为90/600mg，每三周一疗程）后加四轮多西他赛（100mg/m2，每三周一疗程）化疗、加或不加贝伐单抗（15mg/kg）。本文报道对这两组数据的分析结果。482例三阴乳腺癌患者有足量血样供分析，其中469例成功进行了BRCA1及BRCA2的基因分型检测。
总计检出74例突变（15.8%），其中BRCA1突变61例、BRCA2突变13例。突变携带者50%（n=37）达pCR（ypT0/ypN0）；但无突变者仅31.1%（n=123）达该结果（p=0.002）。pCR（pT0is/pN0）结果类似，比例分别为52.7%、36.5%（p=0.010）。pCR（ypT0/ypN0）可预测全部患者的无病生存（优势比0.23,95%CI=0.15-0.37，p<0.001），而pCR（ypT0/ypN0）可预测无BRCA突变患者的无病生存（优势比0.20,95%CI=0.11-0.34，p<0.001）。突变携带者中，这一作用有所减弱（优势比0.48,95%CI=0.18-1.27，p=0.129）。
本研究表明，经表柔比星、环磷酰胺及多西紫杉醇（±贝伐单抗）治疗的BRCA突变三阴乳腺癌患者达pCR的比例比无突变者要高，说明BRCA突变可能会影响无铂类化疗方案的pCR率。无BRCA突变患者中，也已证实pCR是DFS的一个替代性指标。此外，突变携带者中pCR对预后的意义似乎较小，但本文突变携带者的数量太少，尚不足以得出明确差异性结论。
[S5-07]：KEYNOTE-028中纳入的PD-L1阳性、雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性进展期乳腺癌pembrolizumab（MK-3475）治疗初步效果及安全性
PD-1通路是肿瘤逃过免疫监视的机制之一。Pembrolizumab是人源化抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合。Pembrolizumab对几种进展期恶性肿瘤均有强力抗肿瘤活性，也包括三阴乳腺癌。EYNOTE-028是一项正在进行中的多队列、开放式I期研究，评估了pembrolizumab（MK-3475）用于PD-L1阳性进展期实体性肿瘤患者的安全性和效果。本摘要报告的是PD-L1阳性、ER+/HER2-进展期乳腺癌。
本队列的关键纳入标准是ER+、HER2-肿瘤，局部进展期或转移性病变，ECOG体能状态0分或1分，未能或无法进行标准治疗，且中心实验室通过标准免疫组化及22C3抗体检测为间质或≥1%的肿瘤细胞表达PD-L1。Pembrolizumab用法为10mg/kg、每两周一次，直至24个月或证实出现进展、或毒性无法耐受。前六个月疗效评估每八周一次，根据实体肿瘤的疗效评价标准 （RECIST）1.1版进行；后期每十二周评估一次。主要疗效终点为总有效率（ORR）。
248例ER+/HER2-阴性乳腺癌患者的肿瘤标本进行了PD-L1表达检测，48例（19%）阳性。其中25例纳入研究。中位年龄53岁（36-79岁），44%的患者ECOG体能状态评分为1分。患者此前多经强力治疗，76%的患者因进展期疾病接受过≥3次的治疗，其中48.0%接受过≥5次以上治疗。总有效率、疗效持续时间、不良反应均进行了分析，2015年9月4日完成。
本研究的数据会针对此前已经强力治疗过、PD-L1阳性、ER+/HER2-进展期乳腺癌中pembrolizumab抗肿瘤活性及安全性方面提供相关信息。
[S5-08]：乳腺癌放疗的长期不良作用：75项试验、40000余例女性患者中第二种癌症发生率及非乳腺癌死亡率
乳腺癌放疗治愈了诸多女性，但如其他治疗方式一样，可造成晚期不良作用。本研究从乳腺癌放疗研究中提取患者的个体数据、放疗方案的相关特点数据，对病因特异性死亡率优势比及第二种癌症发病率优势比进行meta分析。对于死于心脏病者计算心脏相关结构所受放疗剂量；放疗十年后出现肺癌者计算肺部所受放疗剂量，出现食管癌者计算食管所受放疗剂量。对于解剖学表现典型的女性通过虚拟仿真机三维CT计划系统（少数为人工制定）进行试验性放疗方案重建。
本研究共采集了75项随机比较是否放疗试验中的40781女性数据。中位随访时间9.7年，死亡20345例，无复发6064例。女性患者的吸烟信息未能获取。接受放疗患者的正常组织放疗剂量平均数为：心脏6.3Gy（范围<1-18），同侧肺部17.2Gy（范围5.8-27.2），食管10.5Gy（范围<1-18Gy）。
放疗增加非乳腺癌死亡率（RR=1.15,95%CI=1.09-1.2，双侧p<0.0001），主要是心脏病所致（RR=1.30，95%CI=1.15-1.46，双侧p<0.0001）。心脏病死亡率与算得的心脏放疗剂量具有显著相关性，每Gy使得心脏病死亡率约线性增加4.1%（95%CI=2.4-6.2，双侧p<0.00001）。第二种癌症发病率也是增加的（RR=1.23，95%CI=1.12 -1.36，双侧p<0.0001）。第二癌症发生最多的部位是对侧乳腺（RR=1.20，95%CI=1.08-1.33，双侧p=0.0006,881vs673）。治疗十年之后，肺癌的发生率升高（RR=2.10，95%CI=1.48-2.98，双侧p=0.00003,前十年与十年后的发生例数分别为40例、94例），食管癌也有增加（RR=2.42，95%CI=1.19-4.92，双侧p=0.01），主要见于内乳淋巴链及锁骨上窝也进行放疗的研究中；白血病也有增加（RR=1.71，95%CI=1.05-2.79，双侧p=0.03）。
从这些研究可以看出，乳腺癌放疗所致正常组织受辐射剂量至少减少了一半，因此导致的相对风险也至少减少了一半。基础疾病的发生率也有改变，因此相对风险与今天的女性有差别。这种改变对相关模型的影响，提示对于成人期曾吸烟以及仍在吸烟的女性来说，即使中等量放疗也会导致肺癌相对风险提高数个百分比，这是吸烟者长期不良作用的主要因素。不过，按照目前的指南来说，对于心脏健康的非吸烟者（以及戒烟者）仍将进行放疗，放疗对乳腺癌死亡率的降低极大的超过了所致其他死亡率的升高。
[S6-01] ER／PR阳性乳癌
外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）PIK3CA突变状态可以预测PI3K 抑制剂BKM120（buparlisib） 联合 氟维司群（fulvestrant）在绝经后ER／PR阳性HER阴性晚期乳腺癌患者的疗效： BELLE-2 III期随机临床试验的首次报道
[S6-02] ER阳性乳癌对比分析ER阳性乳癌肿瘤原发灶和AI耐药后病灶的突变谱
背景：对比分析肿瘤原发灶和内分泌治疗耐药后的肿瘤病灶的突变谱，有助于对内分泌治疗耐药机制的理解，并为耐药后治疗提供新思路。既往研究提示，AI耐药后肿瘤转移灶ESR1突变率增高。
目的： 在AI耐药后的晚期乳腺癌患者，检测16个基因（AKT1, BRAF, CDH1, ERBB2, ESR1, GATA3, KIT, KRAS, MAP2K4, MAP3K1, PIC3CA, PIK3R1, PTEN, RUNX, SF3B1 and TP53）的突变情况。
方法：研究共纳入48对耐药前后的配对肿瘤标本（FFEP标本），采用custom AmpliSeq panel测序。耐药病灶中，24个为远处转移灶，24个为局部复发病灶。仅分析测序深度大于250×的数据，比对G1000数据库分析胚系突变（germline mutation），低发生率的C:G转换可能是由于福尔马林人为造成的，因此被排除。
结果：42对配对标本测序数据良好，在34对标本中，发现有至少1个基因突变。3个耐药后标本ER表达阴性。在编码区和剪接位点共检测到115个突变。其中，在20个标本中发现有PIK3CA突变。其他常见的突变基因有：CHD1 (18个标本), MAP3K1 (12个标本), TP53 (12个标本) and PTEN (9个标本)。原发灶和耐药后病灶肿瘤突变量无显著差别。在6个标本中检测到ESR1突变，其中5个为耐药后病灶（ER均阳性），4个突变形式之前有报到（2个ESR1 E380Q, 2个ESR1D538G , 1个ESR1H524L），在配体结合域新发现ESR1 D484G突变。5个耐药后病灶，4个为转移灶，1个为局部复发，提示肿瘤转移过程中可能出现克隆选择（ESR1突变细胞转移侵袭能力更强）。在3个标本中检测到HER2突变，其中2个标本为肿瘤原发灶，1个标本为耐药后病灶（HER2 L755S突变）。体外实验提示，HER2 L755S突变细胞对来那替尼（neratinib）敏感。本研究中CDH1突变频率比既往报道的更高，6个标本中检测到CDH1突变（4个为肿瘤原发灶，2个为耐药后病灶），6个标本的CDH1突变类型一致。
结论：AI耐药后呃肿瘤ESR1突变率更高，可以影响AI耐药后的后续治疗模式。本研究中高的CDH1突变率可能与本研究纳入了较多ER阳性耐药后的患者有关。ER阳性AI耐药后的患者可能有不同的耐药模式，需要根据患者的耐药机制来制定后续治疗方案。
[S6-04] 绝经后导管原位癌（DCIS）患者术后应服用他莫昔芬还是阿那曲唑？NSABP B35研究数据更新。背景：NSABP B35研究关注绝经后的DCIS患者手术联合放疗后，口服内分泌类药物的选择，这是一个临床3期研究，入组了3104名绝经后DCIS患者，在完成肿块切除及放疗后，随机给予他莫昔芬或者阿那曲唑（AI）类药物，今年的ASCO会议上报道了该研究的结果，即：阿那曲唑相比于他莫昔芬，能够显著提高患者的无乳癌生存期。本次会议将会报道患者报告的临床结局（patient-reported outcome）。
[S6-05] CDK4/6抑制剂Palbociclib新用法：联合阿那曲唑用于ER+Her2-乳癌患者的新辅助治疗的临床2期试验。背景：ER阳性乳癌与激活的CDK4/6信号通路相关，已经有研究证明，CDK4/6抑制剂Palbociclib能够提高进展期ER+Her2-患者的生存期。方法：该临床2期试验比较阿那曲唑（A）单药和Palbociclib联合阿那曲唑（P+A）在ER+Her2-新辅助化疗患者中的作用，主要研究终点为完全性细胞周期阻滞（complete cell cycle arrest, CCA），定义为Ki67≤2.7%，患者分组的平衡因素考虑了PIK3CA基因突变情况。结果：入组的50名患者中，4名PIK3CA基因野生型的患者因Ki67＞10%终止了试验，在40名可分析数据的患者中，主要终点CCA率为85%。结论：Palbociclib联合阿那曲唑（P+A）是一个有效的抗增殖组合，P+A相比于A单药能够提高肿瘤细胞的细胞周期控制，P+A在PIK3CA野生型和突变型当中均有效。
[S6-06]Her2阴性无淋巴结转移的小肿瘤：是否需要赫赛汀辅助治疗？背景：Her2阳性患者预后不佳，临床II-III期的Her2阳性乳癌患者的预后因赫赛汀大大改善，肿瘤直径小于50px的Her2+乳癌患者是否需要行基于化疗的赫赛汀治疗目前仍有争论。方法：该荷兰研究收集了所有2006-2012年期间在荷兰诊断的T1N0 Her2阳性乳癌患者，原发肿瘤根据T1a（肿瘤≤12.5px）、T1b（肿瘤12.5px-25px）和T1c（肿瘤25px-50px）进行分层，比较不同疗法对患者生存的影响并做回归分析。结果：一共有3512名患者进入研究，其中进系统化疗±赫赛汀治疗的比率为45%，在所有接受系统治疗的患者中，92%接受了赫赛汀治疗。使用化疗±赫赛汀治疗能够显著提高总生存率，在T1a、T1b和T1c的患者中都可以看到生存率的提高：T1a 100% vs 91%，T1b 99% vs 91%，T1c 95% vs 83%。结论：对于Her2+早期乳癌患者，系统性接受化疗±赫赛汀靶向治疗，能够提高患者生存率。
[S6-07]三阴乳癌化疗方案比较：非蒽环类化疗方案，卡铂和吉西他滨哪个更好？背景：三阴乳癌预后不佳，目前最佳的新辅助化疗方案仍不明确。方法：ADAPT TN研究比较了为期12周的新辅助方案（1）卡铂+脂质体紫杉醇（Carbo/Nab-Pac）和（2）吉西他滨+脂质体紫杉醇（Gem/Nab-Pac）新辅助化疗方案在三阴乳癌患者中的差别，入组要求为中心明确的三阴乳癌患者，分期cT1c-cT4c，cN0/+。比较患者新辅助化疗病理完全缓解（pCR）率的差别。结果：共入组了336名患者，两组治疗方案患者完成率分别为90%，95%。Gem/Nab-Pac组患者的pCR率为27.9%，Carbo/Nab-Pac组患者pCR率为47.4%，Gem/Nab-Pac组患者药物减量率显著高于Carbo/Nab-Pac组（20.6% vs 11.9%）。结论：这是第一个比较12周短期非蒽环类新辅助化疗方案的大型临床研究，卡铂+脂质体紫杉醇方案较之吉西他滨+脂质体紫杉醇方案更优：pCR率更高，药物减量率更低。
苏公网安备 32059002004080号
