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2015ECC——泌尿系统肿瘤研究进展精选

2015年10月05日

1.肾细胞癌二线治疗新药Nivolumab和Cabozantinib

截止本次ECC会议之前，肾细胞癌的临床治疗药物推荐见下表（黑色体字），而Nivolumab和Cabozantinib这两个药物的证据级别尚不明确，本次会议报道的研究让这两个药物的证据级别改变，可能会更改指南。

首先，ECC会议上报道了CheckMate-025这个3期临床研究的结果，证明PD-1抑制剂Nivolumab在晚期肾透明细胞癌患者中能够提高总生存期。肾脏透明细胞癌是肾恶性肿瘤最常见的一种，这个3期研究一共纳入了821名患者，比较了Nivolumab和当前的标准治疗（依维莫司，Everolimus）在一线治疗肿瘤进展后的肾透明细胞癌患者中的疗效，入组的患者随机给予3mg/kg Q2W的Nivolumab或者Everolimus 10mg 口服 QD。研究发现，使用Nivolumab和标准治疗患者的总生存期（OS）分别为25m和19.6m（HR 0.73，p=0.0018），肿瘤客观反应率上，二者分别为25%和5.4%，无论患者的PD-1/PD-L1状态，都能从Nivolumab治疗中获益。副作用：使用Nivolumab的患者出现3-4级副反应的比率是19%，而依维莫司则是37%。因为Nivolumab在总生存率上的明显优势，该研究于今年被提前终止了。

另外一个肾细胞癌治疗新药是Cabozantinib，本次会议报道Cabozantinib能够提高进展期肾癌患者的生存期。Cabozantinib（原称为XL184）是一个新型的VEGFR、MET和AXL酪氨酸激酶抑制剂，能够干扰HGF-MET信号通路，临床3期METEOR研究比较了Cabozantinib和目前标准治疗依维莫司用于进展期肾癌患者的疗效，研究共入组了658名患者，随机给予患者Cabozantinib60mg每日口服或者依维莫司10mg 每日口服。研究主要终点为PFS。今年7月的结果报道，Cabozantinib和依维莫司在患者中的疾病无进展生存率PFS分别为7.4m和3.8m。而这次会议则报道了总生存期OS的中期分析，结果发现，使用Cabozantinib组相比于依维莫司组OS有显著提高的趋势（目前并显著）。客观反应率上，Cabozantinib和依维莫司组分别为21%和5%。Cabozantinib和依维莫司因为副作用停药的比率分别为9.1%和10%，使用Cabozantinib最常见的副作用是腹痛3%，肺局部液体2.7%，腹泻2.1%。

总结一下，肾细胞癌的两个新药：Nivolumab能够提高RCC患者的总生存率，是一个能够改变治疗指南的新药；Cabozantinib的结果仍需继续确认但是前景较好。然而，如何将这些新药整合到我们目前已有的方案里，如何挑选最受益人群，都是需要进一步明确的。

2.尿路上皮癌新药Atezolizumab的临床2期研究结果

本次会议报道的试验研究Atezolizumab在局部进展或转移的膀胱癌、肾盂癌和输尿管肿瘤患者中的临床2期研究结果。入组标准为在使用或铂类治疗后出现肿瘤进展的患者，ECOG 0-1分，肌酐清除率≥30mL/min，有足够的组织分析PD-L1表达，主要纳入移行细胞癌。研究的主要终点为客观反应率ORR。给予患者Atezolizumab 1200mgQ3W，直至患者没有临床获益，并每9周评估患者的反应。结果：（1）研究一共纳入311名患者，75%为膀胱原发肿瘤，根据PD-L1的状态不同，PD-L1 IC 2/3分的患者的总客观反应率（ORR）为27%，PD-L1 IC1的患者的ORR为10%，而PD-L1 IC为0的患者的ORR则降低至9%；值得注意的是，在所有ORR的患者中，PD-L1 高表达的IC2/3组的PR+CR患者占所有ORR患者（包括PD、SD、PR和CR）的32%。（2）所有患者的PFS为2.1m，OS在 PD-L1 高表达（IC2/3）患者中尚未达到，在IC0/1的低表达患者中为6.7m。评论：在尿路上皮癌的患者中，免疫卡控点抑制剂很有可能提高二线治疗的生存率，目前临床3期研究正在进行，最重要的莫过于明确可能获益人群。

3.前列腺癌研究进展

3.1TAK-385在前列腺癌中的作用

TAK-385是第一个口服剂型的GnRH拮抗剂，能够选择性拮抗GnRH受体，从而阻抑GnRH激素的脉冲式激素控制，降低垂体LH、FSH和睾酮的分泌。这个临床2期研究入组条件为：睾酮＞150ng/dL，PSA＞2ng/mL，ECOG评分 0-1分，且没有肝及肺转移的患者，随机给予患者TAK-385两个剂量（80mg/日口服，120mg/日口服）以及亮丙瑞林（leuprorelin 22.5mg皮下注射 Q12W）。研究的主要终点为患者的睾酮水平小于50ng/dL百分比。结果：（1）TAK-385的两个剂量组相比于亮丙瑞林，都能够有效的降低患者的睾酮水平。（2）用药12周后的PSA水平：TAK-385组的 PSA降低比率为97%，亮丙瑞林为92%。（3）副作用：TAK-385的3/4级副作用为高血钙（4%），低血压（4%），膀胱癌（4%，1例患者服用80mg剂量组时出现）。

3.2STAMPEDE研究最新进展

研究背景：目前高级别前列腺癌的主要治疗手段是雄激素去势治疗，随着治疗的进行，一部分患者最终会发展成为去势治疗抵抗的前列腺癌（CRPC），预后不佳。那么去势治疗联合其他疗法能否提高患者的获益呢？STAMPEDE临床研究是一个大型的前瞻性随机研究，研究群体是新诊断的前列腺癌患者，比较了在去势治疗的基础之上加入放疗能否提高患者的获益。该研究入组的2962名患者患者均为未经过内分泌治疗的患者，61%为转移性患者，15%有淋巴结转移，24%为局部进展期病灶，研究将患者纳入数个治疗亚组，包括1184名患者接受标准治疗方案（SOC，标准治疗为趋势治疗+/-放疗），593名患者接受SOC+唑来膦酸，592名患者接受SOC+多西他赛，593名患者接受SOC+唑来膦酸+多西他赛的治疗。结果：（1）多西他赛组的比较：相比于标准治疗，在标准治疗上加入多西他赛，能够显著提高患者的总生存率（HR=0.76）；（2）唑来膦酸对于有症状的骨事件（SSE）的预防：在标准治疗的基础上，加入唑来膦酸并不能新发降低骨事件的发生率，HR=0.94，P=0.564。（3）多西他赛对于有症状的骨事件的预防：相比于标准治疗，加入多西他赛能够显著降低SSE，HR=0.60，P＜0.001。

3.3 基因研究对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的预测和预后

首先介绍两个概念：cfDNA和ctDNA：cfDNA（circulating free DNA）是指在循环血液中自由存在的DNA，而ctDNA（circulating tumor DNA）则是指循环血中存在的肿瘤DNA。已经有研究证明，肿瘤患者和健康人相比，存在更高水平的cfDNA，而ctDNA占cfDNA总量的1%-90%。ctDNA和mCRPC之间的关系：目前我们可以检测出转移性CRPC患者的ctDNA改变，包括：拷贝数增加/减少，突变，重排等。

本次会议报道的研究，研究对象是开始恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者，在基础状态下和治疗12周后或基本进展时采集了血浆，提取检测了血浆DNA和白细胞DNA，cfDNA通过阵列比较基因组杂技（aCGH）检测研究，也进行雄激素受体（AR）外显子2-8测序检测，并寻找cfDNA改变与PSA水平改变和临床结局（PFS）之间的关系。结果：一共提取了122名患者的cfDNA，对117/122名患者行aCGH检测，对120/122名患者进行了AR深度测序。

结果：拷贝数改变和AR突变检测总结见下表。值得注意的是，AR突变中，所有L702H突变的患者（意味着糖皮质激素激活）和T878A（意味着孕酮激活）的患者都接受过阿比特龙的治疗。PSA下降水平与RB1丢失、AR获得/扩增、MET获得/扩增显著相关，并且，RB1丢失、MET获得/扩增、AR获得/扩增、MYC获得与mCRPC的预后不佳相关。