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李娟教授：四靶协同攻坚高危困局 —— 以泽布替尼为基础的靶向联合方案治疗 MCL 初步结果解读

09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中，合并母细胞样变异型、TP53 突变 / 缺失等高危特征的患者，肿瘤细胞增殖活性高、基因组稳定性差，对传统治疗应答不佳、复发风险高，中位无进展生存期（PFS）显著缩短，是临床诊疗的重点与难点。目前相关指南推荐此类患者优先参加临床试验，多靶点联合方案已成为主流探索方向，但尚未形成标准化治疗策略。近年来，靶向药物的多元组合为高危 MCL 带来治疗新突破，奥妥珠单抗（抗 CD20 单抗）、泽布替尼（BTK 抑制剂）、泊马度胺（免疫调节药物）与维奈克拉（BCL-2 抑制剂）可分别作用于 B 细胞存活关键通路及肿瘤免疫微环境，理论上具备协同抗肿瘤效应。近期一项前瞻性、开放标签、单臂临床研究公布该四药联合方案用于高危 MCL 的初步数据，显示出强效深度缓解且安全性可控，为此类高危人群提供全新治疗思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，为临床实践提供参考。

四药联合方案治疗高危 MCL：ORR 达 100%，MRD 全部转阴，疗效与安全性兼备

该研究为单中心、前瞻性、开放标签、单臂临床试验，专门纳入高危 MCL 患者，核心入组标准：初治或复发 / 难治（R/R）MCL 患者，至少具备一项高危因素（母细胞样变异型、TP53 突变或 TP53 缺失），无明确治疗禁忌。研究采用四药联合全靶向方案，治疗分为诱导治疗与维持治疗两个阶段：诱导治疗共计 6 个周期，每周期 28 天；具体给药方案为奥妥珠单抗 1000mg 静脉输注（第 1 天）、泽布替尼 160mg 每日两次口服（全程使用）、泊马度胺 4mg 每日一次口服（第 1~14 天）、维奈克拉 200mg 每日一次口服（第 1~14 天）。若诱导治疗后评估有效，患者进入维持治疗阶段：奥妥珠单抗 1000mg 静脉输注（每 3 个月一次）联合泽布替尼 160mg 每日两次口服（持续 2 年），同步使用泊马度胺 4mg 每日一次口服（第 1~14 天）、维奈克拉 200mg 每日一次口服（第 1~14 天）维持 1 年，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究主要终点为依照卢加诺分类标准评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包含完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）阴性率及安全性；采用下一代测序（NGS）检测外周血 MRD，评估治疗带来的深度缓解水平。

截至数据发布时，研究共入组 15 例高危 MCL 患者，其中初治患者 12 例，R/R 患者 3 例；患者基线高危特征集中，可较好反映真实世界高危 MCL 的疾病特征。患者年龄区间 44~78 岁，男女比例 4:1；80% 患者 MCL 国际预后指数（MIPI-c）为中高危或高危，肿瘤侵袭性强；73.3% 为母细胞样变异型，66.7% 患者 Ki-67 指数≥50%，肿瘤增殖活性高；66.7% 患者存在 TP53 异常（突变或缺失），53.3% 的患者同时合并 TP53 异常及其他高危基因突变，多重高危因素叠加，治疗难度显著升高。

疗效层面，四药联合方案展现出强大抗肿瘤活性，达到研究预设目标。完成 6 周期诱导治疗后，全人群 ORR 高达 100%，全部患者均获得疾病缓解；CR 率达 86.7%，近九成患者实现深度缓解，疗效优于传统方案及部分靶向联合方案，印证四药联用的协同增效作用。该方案清除微小残留病灶效果突出，12 例完成 6 周期诱导治疗并接受 MRD 检测的患者，经 NGS 检测外周血 MRD 均为阴性，MRD 阴性率 100%。上述结果提示该方案可有效清除微小残留病灶，为患者实现长期无进展生存奠定坚实基础。

安全性方面，方案整体耐受性良好，未见非预期不良事件，毒性特征与各药物已知安全谱一致，不良反应以血液学毒性及感染相关事件为主。最常见≥3 级不良事件为中性粒细胞减少（60.0%，9/15），其次为血小板减少（20.0%，3/15）、感染（13.3%，2/15）；非血液学不良事件多为 1~2 级，经对症干预或短暂剂量调整后均可缓解。研究未发生治疗相关死亡，亦无严重心血管毒性、肿瘤溶解综合征（TLS）等危及生命的不良事件，证实该四药联合方案安全可控，患者可耐受全程治疗。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：

高危 MCL 的治疗长期以来是临床面临的巨大挑战。该类患者具备特殊的肿瘤生物学特征：母细胞样变异型肿瘤细胞分化差、侵袭能力强；合并 TP53 异常者基因组稳定性受损，对化疗及部分靶向药物存在原发耐药，传统治疗方案疗效有限、复发风险高、生存预后不佳，临床亟需匹配疾病发病机制的精准联合方案。本研究采用奥妥珠单抗 + 泽布替尼 + 泊马度胺 + 维奈克拉四药联合方案，正是针对高危 MCL 核心病理生理机制设计，实现 “免疫杀伤 + 信号通路阻断 + 免疫调节 + 凋亡诱导” 四重协同效应，为攻克高危 MCL 构建了扎实的机制理论基础。

该研究初步结果为高危 MCL 领域带来重要突破，临床价值体现在多维度。从疗效来看，100% 的 ORR、86.7% 的 CR 率以及 100% 的 MRD 阴性率，三项核心疗效指标均处于当前高危 MCL 治疗的较高水平。即便在 TP53 异常、母细胞样变异型、高 Ki-67 指数等多重高危因素叠加的患者群体中，依旧能够实现深度缓解，为此类难治患者带来新的治疗希望。MRD 全部转阴这一结果尤为关键，作为评估缓解深度、预判长期生存的核心指标，MRD 阴性代表肿瘤细胞得到最大限度清除，有助于降低疾病复发风险，为患者实现长期无治疗缓解创造可能性。

安全性层面，方案毒性谱清晰可控，主要不良反应为预期内的血液学毒性，严重程度与发生率均在临床可接受范围，无严重非预期不良事件。这一优势对高危 MCL 患者意义重大：初治患者往往需要长期治疗，R/R 患者体能状态普遍偏弱，良好的耐受性可帮助患者顺利完成全程治疗，充分释放方案的抗肿瘤疗效。对比传统化疗方案，该四药全靶向方案无严重脏器损伤、脱发等不良反应，有利于改善患者生活质量，契合肿瘤治疗 “精准、低毒、高效” 的发展方向。

总而言之，以泽布替尼为基础的四药全靶向方案，在高危 MCL 患者中取得 “100% ORR、86.7% CR 率、100% MRD 阴性率” 的优异疗效，同时安全性可控，为高危 MCL 患者带来突破性治疗选择。该方案的初步阳性结果验证了多靶点协同治疗的科学性与有效性，有望推动高危 MCL 治疗向着 “深度缓解、长期生存、探索治愈” 的方向迈进，为更多高危淋巴瘤患者争取生存获益。

参考文献

[1]Ping Yang, Jinjie Gao, Lan Luo, et al. The efficacy of Obinutuzumab , zanubrutinib combined with pomalidomide and Venetoclax for the treatment of high-risk mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A prospective, open-label, single-arm study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1530.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex