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专家说——晚期肾癌靶向药物治疗新进展

2015年09月04日

编者按:

由亚洲泌尿外科学会、中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办，上海市医学会、第二军医大学承办的第十三届亚洲泌尿外科学会年会（UAA2015）暨第二十二届全国泌尿外科学术会议（CUA2015）于2015 年9 月3～6 日在上海市上海国际会议中心隆重召开。在9月4日下午的肾癌专题会上，复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授和四川大学华西医院的魏强教授就目前晚期肾癌靶向药物治疗的新进展发表了精彩的演讲。

新一代VEGFR抑制剂的作用机制

作者：复旦大学附属肿瘤医院［叶定伟教授］

我将从肾癌的发生机制、药物作用机制以及研究数据三个方面详细介绍新一代VEGFR-TKI阿昔替尼的作用机制。VEGF过表达引起肿瘤血管生成，是肾癌发生的重要机制。VEGF通路的信号分子与受体结合，导致肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移。因此，VEGFRs是晚期肾癌重要的治疗靶点。阿昔替尼专门根据VEGFR的结构所设计，抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性。实验证实：阿昔替尼对细胞中VEGFR-1,2,3磷酸化抑制的IC50值明显低于其对其他受体磷酸化抑制的IC50值，表明其对VEGFR-1,2,3选择性高，作用精准；与上一代VEGFR-TKI药物相比，对VEGFR-1,2,3磷酸化抑制的IC50值为TKI类最低，表明其抑制效能最强。

临床前研究表明，在荷瘤小鼠模型中，阿昔替尼治疗可显著缩小肿瘤体积，降低肿瘤血管的通透性，抑制血管“发芽”，降低肿瘤微血管密度，并且降低淋巴结转移肿瘤的质量和体积，说明阿昔替尼可有效抑制肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移。

总结：作为新一代的VEGF抑制剂，阿昔替尼可精准、高效地抑制VEGFR，并有效抑制肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移，为晚期肾癌的治疗提供了新的选择，带来了新希望。

晚期肾癌靶向治疗的MAB模式

作者：四川大学华西医院［魏强教授］

MAB（MaximalAngiogenesis Blockade），即“最大化抑制血管生成”，含义是：对抑制血管生成治疗敏感的人群在第一次治疗失败后，更换抗血管生成药物继续抑制血管生成，带来最大化获益。

MAB治疗模式的理论基础：目前的抗血管生成药物，如舒尼替尼、索拉非尼等，均为广谱TKI药物，对VEGF等关键信号通路的抑制力相对较弱。一线使用这些药物治疗的患者最终可能因为多种原因（如：药物对血管生成的抑制不彻底、异质性血管生成、血管生成途径改变、肿瘤凋亡产生的缺氧诱导了新的血管生成）导致治疗失败。患者对一线的抗血管生成治疗敏感，意味着这些患者的肿瘤进展依赖血管生成，如果序贯不同作用靶点的抗血管生成药物，理论上能够最大化地延缓肿瘤进展。

在此需要重点介绍MAB模式的临床证据。INTORSECT III期试验显示，对于一线舒尼替尼治疗失败的晚期肾癌患者，更换索拉非尼较更换替西罗莫司显著延长了OS（16.64个月 vs 12.27个月，P=0.014）。SWITCH研究显示，索拉非尼序贯舒尼替尼与舒尼替尼序贯索拉非尼两种方案可带来超过30个月的OS（31.5个月vs. 30.2个月，HR=1，P=0.49）,是晚期肾癌目前临床研究所报道的最长的OS之一。以上两项研究结果提示，广谱TKI序贯广谱TKI的MAB模式能够继续带来获益。AXIS研究表明，在既往接受舒尼替尼治疗的患者中，精准TKI药物阿昔替尼较广谱TKI药物索拉非尼显着延长PFS（中位4.8 vs. 3.4个月，P=0.0063），提示我们，广谱TKI序贯精准TKI的MAB模式也能够使患者继续获益。

肾癌MAB可能的适宜人群，目前的证据显示，以下三种人群可能是MAB模式的适用者：①接受抗血管生成治疗后长时间有效，PFS大于6个月；②接受抗血管生成治疗不能耐受，但是肿瘤快速缩小；③接受抗血管生成治疗后，肿瘤快速缩小后发生进展。

今天从肾癌的发生机制、临床研究和临床试验详细阐述晚期肾癌的MAB治疗策略，希望为广大的肾癌临床工作者提供了新的思路。