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病例点评：中山大学附属第六医院 王怀明 教授
多线耐药是制约晚期胃肠间质瘤（GIST）长期生存的核心瓶颈。瑞派替尼作为晚期GIST的标准四线治疗药物，兼具良好的抗肿瘤活性与安全性特征，可为后线患者提供持续的疾病控制。本文报道2例经多线治疗后进展的广泛转移性GIST患者，经多学科团队（MDT）综合评估后接受瑞派替尼以及肿瘤细胞减灭术（CRS）治疗，最终实现超长生存。病例结果进一步印证了瑞派替尼持久的疾病控制作用，也展现了“靶向治疗+精准外科干预”的全程管理策略对提升晚期GIST患者长期生存获益的重要价值。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第六医院王怀明教授分享其团队的真实诊疗经验，并结合临床实践进行深入解读，以期为同道带来借鉴与启发。
专家简介
王怀明 教授
中山大学附属第六医院
结直肠外科
主任医师、博士研究生导师、博士后合作导师
中国抗癌协会腹膜肿瘤整合康复专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会机器人手术专家委员会委员
中国腹膜肿瘤协作组（CPTCG）秘书
《中华外科杂志》通讯编委
《中华肿瘤杂志》 《中国毕业后医学教育杂志》 《中华药械研究与临床》审稿专家
广东省卫生信息网络协会胃肠疾病智慧应用分会会长
广东省抗癌协会腹膜肿瘤专委会副主任委员
广东省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
广东省精准医学应用学会胃肠间质瘤分会副主任委员
广东省医师协会胃肠外科医师分会秘书兼胃肠道间质瘤学组副组长
广东省保健协会肠道保健分会副主任委员
广东省数智科技研究会常务理事
广东省医学教育协会普通外科学专委会委员
广东省基层医药学会结直肠专业委员会委员
病例点评
王怀明教授点评
病例1简介
基本情况
◈ 患者一，女性，50岁。2016年11月确诊胃间质瘤，于外院行胃肿瘤切除术，术中完整切除肿瘤。术后2年复发，复发4年后转至我院。
治疗经过
1. 既往手术及伊马替尼400 mg QD治疗（6年）
◈ 2016年11月，于外院确诊胃间质瘤，并行胃肿瘤切除术，术中完整切除肿瘤，瘤体14cm×9cm×9cm。术后服用伊马替尼400mg QD 治疗1年后自行停药。
◈ 2018年9月，外院复查发现肿瘤复发，再次服用伊马替尼400mg QD 治疗，期间肿瘤持续增大，自行停药（具体不详）。
◈ 2023年2月，外院复查CT提示肿瘤进展，出现腹胀、进食困难、贫血，偶伴左下腹隐痛。
◈ 2023年5月，我院CT提示：腹盆腔多发大小不等结节，最大者位于下腹-盆腔，大小约12cm×10cm×12cm，考虑间质瘤广泛转移可能。
◈2023年5月，我院行肠系膜上动脉分支（肿瘤主要营养血管）栓塞术。术后继续伊马替尼400mg QD治疗。
2. 肿瘤细胞减灭术及术后行舒尼替尼治疗（12个月）
◈ 2023年8月，患者诉腹胀、进食困难，偶伴左下腹隐痛，易感劳累，体重近期下降15kg，BMI 20kg/m2，血红蛋白72g/L，白蛋白25.6g/L。
◈ 2023年8月，我院复查CT提示：腹盆腔多发结节、肿块灶，大部分较前增大，个别较前稍缩小，多发病灶血供丰富（脾动静脉、肠系膜上动静脉主干及分支供血），上腹部巨大肿物：6cm×9cm×19cm；腹部巨大肿物：12cm×14cm×16cm，腹腔广泛转移。
◈入院后予以营养支持治疗，全科MDT讨论：由于前期患者术后的不规范治疗（伊马替尼辅助治疗时间不详，且自行停药），腹腔肿瘤负荷巨大、腹腔内广泛转移，且已出现进食（服药）困难、腹胀腹痛等显著压迫症状，伴营养状态差。鉴于评估腹腔肿瘤病灶可完整切除，手术指征明确，一方面可缓解当前症状、改善生活质量，另一方面亦为术后重启规范化系统治疗创造条件。遂于2023年8月15日行“腹腔、盆腔、腹膜、肝、膀胱、小肠、结肠、网膜肿物切除术”，达到CC0 切除（CC0：无肉眼可见肿瘤残留）。
基因检测示KIT 外显子11突变(c.1670_1675del)。
◈ 术后考虑患者对伊马替尼耐药，经济能力较差，于是开始口服标准二线药物舒尼替尼 37.5mg QD 治疗。
◈ 术后3月、6月、9月于我院规律复查CT未见肿瘤复发。2024年8月（术后12个月）复查CT显示：腹盆腔左侧大网膜软组织肿物，较前新增（大小约32mm×29mm）。
3. 瑞戈非尼160mg QD治疗，不耐受（1个月）
◈ 2024年8月，因患者疾病进展，换用瑞戈非尼160mg QD治疗，1周后发生严重不良反应（腹泻、乏力、声音嘶哑）（3级以上），减量仍无法缓解。
4. 瑞派替尼150 mg QD治疗（21个月，仍持续治疗中）
◈ 2024年9月，换用瑞派替尼150mg QD 治疗。
◈ 2025年1月，我院复查CT（用药4个月）：腹盆腔左侧大网膜软组织肿物较前变化不大（大小约32mm×29mm），疗效评价疾病稳定（SD）。
◈ 2025年4月（用药7个月），2025年10月（用药13个月）分别复查CT，腹盆腔左侧大网膜软组织肿物疗效评价为SD。
◈ 2026年5月，我院复查CT（用药20个月）：腹盆腔左侧大网膜软组织肿物较2025年10月缩小（大小约34mm×29mm），其旁新见一稍低密度结节灶（直径约8mm）；中腹部系膜（十二指肠水平部前方）见一结节灶（直径约10mm），亦较前稍缩小；肝S8新见一小片状稍低密度轻度强化灶。整体疗效评价持续疾病稳定SD。
◈ 直至2026年6月19日，患者持续口服瑞派替尼150mg QD，用药过程未出现严重不良反应，长期维持SD状态（腹腔复发病灶得到有效控制）。
病例1治疗小结
病例2简介
基本情况
◈ 患者二，女性，52岁。2010年12月确诊十二指肠间质瘤，于外院行十二指肠间质瘤切除术。术后6年复发，复发4年后转至我院。
治疗经过
1. 既往手术及伊马替尼治疗（标准剂量和增加剂量）（8年9个月）
◈ 2010年12月，于外院确诊后行十二指肠间质瘤切除术，术中见肿物位于十二指肠球降部，完整切除肿瘤，瘤体12cm×7cm×5cm。术后口服伊马替尼400mg QD 3年余，自行停药。
◈ 2016年4月，外院复查CT提示十二指肠周围、右下腹膜多发结节，考虑复发可能性大。内镜下行胃体肿物穿刺提示：间质瘤细胞可能性大，基因检测示KIT外显子11缺失突变（具体不详），开始口服伊马替尼400mg QD。
◈ 2017年6月，外院复查CT提示疾病进展（PD），增加伊马替尼剂量至600mg QD。
◈ 2017年8月~2019年6月 外院规律复查CT，疗效持续评估为SD。
◈ 2019年9月，外院复查CT 提示十二指肠局部团块肿物较前明显增大，疗效评估为PD。
2. 舒尼替尼50mg QD治疗患者不耐受（3个月）
◈ 2019年9月，开始舒尼替尼50mg QD治疗，用药4周，停药2周方案，用药3周即因重度手足综合征（≥3级）暂停药。
◈ 2019年12月，因重度手足综合征（≥3级），舒尼替尼减量至37.5mg QD。减量后皮肤毒性仍持续存在。
3. 瑞戈非尼80mg QD治疗后疾病进展，行肿瘤细胞减灭术后继续瑞戈非尼80mg QD （37个月）
◈ 2020年1月，至我院就诊，开始口服瑞戈非尼片80mg QD，规律复查，手足综合征较前有所缓解。
◈ 2021年6月，我院复查CT提示：肠系膜根部及右侧回结肠系膜区多发病灶（最大者范围约73mm×51mm），部分较前增大；邻近腹膜稍增厚，盆腔少量积液，较前增多；肝S3包膜下稍低密度影（大小约7mm×5mm），较前相仿。经院内MDT讨论评估手术方案后，于2021年8月行“腹腔巨大肿物、远端胃、右半结肠、小肠肿物、十二指肠肿物、大网膜切除术”，达到CC0切除；病理提示间质瘤，基因检测示KIT 11外显子突变（c.1696_1719del）、KIT 18外显子突变（c.2485G>C，p.A829P），术后因患者个人原因，继续瑞戈非尼80mg QD治疗。
◈ 2022年10月，我院复查CT提示：十二指肠残端旁（近肝门区）新见软组织密度肿物（大小约23mm×21mm），倾向间质瘤复发待排；肝S8、S7新发低密度结节，性质待定，转移待排。建议改用四线方案，但因患者个人原因继续服用瑞戈非尼80mg QD治疗。
◈ 2023年3月，我院复查CT提示十二指肠残端旁（近肝门区）肿物，较前稍增大（大小约26mm×21mm），间质瘤复发可能性大；肝S8结节稍局限，肝S7结节稍增大；肝S3稍低密度影，较前增大，转移待排。
4. 瑞派替尼150mg QD治疗后再次肿瘤细胞减灭术+消融后，瑞派替尼150mg QD（41个月）
◈2023年3月，患者开始服用瑞派替尼150mg QD治疗，患者自诉既往瑞戈非尼导致的手足综合征较前缓解。
◈2023年8月，我院复查CT提示：十二指肠残端旁（近肝门区）肿物，较前相仿（大小约28mm×20mm）；肝S8、S7、S3结节较前相仿；
◈2023年11月，2024年5月CT均提示原十二指肠残端旁（近肝门区）肿物较前变化不大（大小约29mm×21mm）；但肝S6下缘腹膜处、右侧盆腹膜强化结节灶，待复查。与患者沟通病情，患者选择继续瑞派替尼150mg QD治疗。
◈2024年7月，我院复查CT提示：肝S6下缘腹膜处、右侧盆腹膜结节较前增大，均考虑转移可能；肝结节较前增多增大，考虑转移可能。考虑患者是恶性胃肠间质瘤术后复发，经MDT评估后建议手术，手术决策基于两点：其一，影像学评估提示复发灶局限、可切除；其二，瑞派替尼围手术期安全性良好，无需长时间停药即可衔接手术，术后可迅速恢复用药继续维持。患者同意手术，遂于7月16日行“腹膜、胃、肝门区、网膜、腹壁多发病灶切除术”。术后病理提示：基因检测KIT外显子11（c.1696_1719del)+18突变，PDGFRA野生型。
◈2024年7月，我院行超声下肝微波消融术，共消融6处病灶，全部消融达标，有效率100%。消融治疗过程顺利。
◈术后继续瑞派替尼治疗150mg QD，患者规律影像学随访。
◈2024年12月，我院复查CT（消融术后复查）提示：原十二指肠残端旁肝门区肿物、肝S6下缘腹膜处及右侧盆腹膜结节切除术后改变；肝S2/3、S4、S5、S7、S8消融灶未见明确血供。十二指肠残端右旁小肠壁新发明显强化结节灶（约10mm×9mm），考虑GIST复发/转移可能。维持原治疗方案，继续密切观察。
◈2025年4月，我院复查CT提示：十二指肠残端右旁小肠壁结节灶（10mm×9mm）较前变化不大；肝消融灶稳定未见血供。疗效评估SD。肿瘤情况稳定，继续原治疗方案。
◈2025年11月，我院复查CT提示：十二指肠残端右旁结节灶较前增大（约14mm×10mm）；右前腹壁下/大网膜区新增结节灶（约10mm×6mm）；胰颈部边缘可疑软组织强化灶，不除外转移。考虑疾病进展。与患者沟通病情，因患者个人原因，维持原治疗方案，继续密切观察。
◈2026年4月，我院复查CT提示：十二指肠残端右旁、右前腹壁腹直肌、胰头颈前方腹壁下、右下腹回结肠吻合口旁、盆腔肠系膜内多发明显强化结节灶，较前增大增多，较大者范围约51mm×16mm，其中胰头颈前方腹壁下病灶相互融合并拟累及胰腺；肝门区软组织肿块（约41mm×32mm），较前增大，累及邻近肝实质及门静脉右支，考虑转移瘤。
5.瑞派替尼150mg QD联合伊马替尼400mg QD
◈2026年6月，结合此前基因检测结果为KIT 11+18突变，并且伊马替尼、瑞派替尼在此前治疗中显现确切疗效，累计控制约12年 。遂行伊马替尼400mg QD和瑞派替尼150mg QD联合治疗。
◈2026年8月，我院复查CT提示：上述多发转移灶较前有所增大，肝门区肿块增大至约47mm×32mm，累及邻近肝实质及门静脉右支；残胃-空肠吻合口远端肠壁增厚，明显强化，疗效目前评估SD，需密切观察。
病例2治疗小结
王怀明 教授点评：
靶向药物是晚期GIST全程管理的基石，但多线序贯治疗后继发多重耐药突变、传统TKI严重毒性累积，是制约患者长期生存的核心瓶颈。值得指出的是，虽然GIST的减瘤手术预后显著优于同部位的消化道上皮来源恶性肿瘤（如胃腺癌、小肠腺癌等）[1-3]，但手术的安全性仍然是限制其广泛应用的关键因素：舒尼替尼联合手术减瘤的并发症发生率最高可达54%[4]，瑞戈非尼联合手术的II~III级并发症率亦最高可达33.33%[5]，加上重度手足综合征、高血压等累积毒性反应，大幅压缩了后线患者的治疗时长，也减少了外科干预的机会。因此，当前临床面临的核心挑战包括：1、如何突破多线耐药困境，在有效控瘤的同时维持患者足够的身体条件状况接受手术治疗。2、如何做好围手术期管理，降低减瘤手术并发症发生率，使患者快速恢复靶向药物治疗。
瑞派替尼的独特药理学优势为解决这一难题提供了关键突破口。作为新一代激酶"开关控制"抑制剂，瑞派替尼可广泛抑制KIT和PDGFRA信号通路的原发及多种继发耐药突变[6]。INVICTUS三期研究的中国桥接研究[7]显示，瑞派替尼四线治疗中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存期超过2年，更为突出的是在晚期GIST患者中的客观缓解率可达21.1%，瑞派替尼的疾病控制作用持久，且即便在后线患者中，瑞派替尼依然彰显卓越的安全性。
CRS在复发/转移性GIST可发挥多重作用：其一，多线TKI治疗后肿瘤常携带多重异质性耐药突变，CRS可物理清除携带异质性耐药突变的肿块，延缓后续耐药突变的产生[8,9]；其二，对因巨大肿块导致梗阻、疼痛、出血的患者，CRS可快速缓解压迫症状、改善生活质量[10,11]。我中心近期发表的回顾性研究结果[12]证实，对于能达到CC0/1切除的患者，与单纯TKI治疗相比，CRS联合TKI治疗组患者的中位PFS和 总生存期（OS）均显著延长（67.0 个月vs. 24.0 个月，102.0 个月vs. 65.5 个月，均P<0.05），提示CRS联合TKI治疗方案可显著延长晚期GIST患者的生存期。
在靶向治疗时代，GIST全程化管理举足轻重，应始终贯穿综合诊疗全过程[13]。本次分享的病例充分验证了全程管理模式的优越性。这2例晚期广泛转移GIST患者均为历经完整四种靶向药物，都在治疗期间反复出现肿瘤进展与靶向药物严重不良反应。经我院MDT综合评估后实施CRS，均达到CC0/1切除，术后选用瑞派替尼作为核心维持治疗药物，取得了超预期的长期疾病控制：其中一例，从初始手术后因不规范辅助治疗致复发，到精准把握CRS时机实现CC0减灭、再到瑞派替尼四线长期维持治疗，SD长达21个月，且全程未出现不可控的严重不良反应；另一例病程更是长达16年，历经多线药物治疗、两次CRS，瑞派替尼累计使用时间超过3年，疾病持续得到有效控制，充分证明了瑞派替尼即使在后线使用中仍可实现长期获益。两例患者的每一次治疗决策均依赖MDT综合评估——从手术可行性的判断、围手术期药物的管理到术后靶向维持方案的精准衔接。上述经验表明：全程管理绝非简单的"按线序贯"，而是在每个关键节点动态优化"药物-手术-药物"的治疗闭环，最终实现远超预期的长期生存。
综上，对于经过多线治疗的晚期GIST，瑞派替尼凭借独特的抗肿瘤活性与良好的安全性，实现了后线长期疾病控制。外科一次甚至多次CRS手术，可有效降低肿瘤负荷，显著改善症状，使患者的长期生存获益最大化。在临床实践中还应重视多学科协作与全程管理，对于多线耐药后仍有望达到完全减瘤的患者，应积极考虑CRS联合瑞派替尼序贯治疗的综合策略，为晚期难治性GIST患者的长期生存探索新的诊疗路径。
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2. 研究者说丨晚期GIST的手术时机再认识：一例经四线瑞派替尼治疗后实现转化切除的病例启示
参考文献
责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Ade
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