布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过选择性靶向恶性 B 细胞存活所依赖的信号通路，改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，也显著降低了传统化疗的全身毒性。但随着这类药物的应用范围扩大、用药时间延长，皮肤不良事件正日益被认识为具有临床意义的并发症——它们可能影响患者的生活质量，进而影响治疗依从性。与房颤、出血等受到广泛关注的不良反应相比，皮肤问题在临床上常被低估：症状不致命、报告不系统、分级标准不统一，患者也未必主动提及。然而对于需要连续服药数年的人群，持续的皮肤干燥、瘀斑或皮疹足以削弱其继续治疗的意愿。近日，由意大利博洛尼亚大学 Stefano Cedirian 教授担任第一作者的专题综述发表于《临床免疫学专家评论》（Expert Rev Clin Immunol）。文章系统检索 PubMed、Embase 与 Scopus 数据库（截至 2025 年 2 月），梳理第一代与第二代 BTK 抑制剂的皮肤毒性谱系，为识别与管理提供了框架[1]。
本期速览
文献范围：系统检索PubMed、Embase与Scopus，覆盖截至2025年2月的文献，纳入描述BTK抑制剂相关皮肤不良事件的临床研究、病例系列与病例报告。
覆盖药物：涵盖第一代与第二代BTK抑制剂，包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼与匹妥布替尼。
核心判断：BTK抑制剂相关皮肤毒性常被低估但具有临床意义，谱系自皮肤干燥、瘀斑延伸至苔藓样反应等更复杂的表现，可影响生活质量与治疗依从性。
研究背景：皮肤问题在安全性讨论中长期缺席
BTK 抑制剂通过选择性靶向恶性 B 细胞存活所依赖的信号通路发挥作用，与传统化疗相比显著降低了全身毒性[1]。这一优势是这类药物迅速成为多种 B 细胞恶性肿瘤标准治疗的基础。
但随着适应证扩展与用药人群增加，新的安全性维度逐渐浮现。皮肤不良事件即是其中之一——它们正日益被认识为具有临床意义的并发症，可能影响患者的生活质量，进而影响治疗依从性[1]。
皮肤毒性在既往的安全性讨论中长期处于边缘位置，原因有三。其一是后果层级：与房颤、出血相比，皮肤问题极少危及生命，因而在不良事件排序中靠后。其二是报告不足：多数研究将皮肤事件笼统记为「皮疹」，缺乏形态学分类，跨研究比较困难。其三是患者因素——不少患者认为皮肤干燥或瘀斑是「小问题」，不会主动向血液科医生提及。
然而在长期用药的语境下，这一排序值得重新审视。BTK 抑制剂通常需服用至疾病进展或不可耐受，患者要与不良反应共处数年；持续的瘙痒、皮肤干燥或反复瘀斑，其对日常生活的实际干扰未必低于一次可控的心律失常事件。
更关键的是依从性影响。持续给药方案的疗效以患者能够坚持服药为前提；若皮肤问题削弱了服药意愿，其最终后果便不止于皮肤本身。这正是本综述把皮肤毒性单独提出来系统梳理的理由。
研究设计：跨库检索梳理完整谱系
本文为专题综述，系统检索 PubMed、Embase 与 Scopus 三个数据库，覆盖截至 2025 年 2 月的文献[1]。三库并检的做法可减少单一数据库收录偏倚，对于以病例报告为主要证据来源的主题尤为必要。
纳入范围包括临床研究、病例系列与病例报告[1]。这一宽泛的纳入标准反映了该主题的证据现状：皮肤毒性极少作为临床试验的预设终点，系统性数据稀缺，认识主要由个案与小样本报告累积而成。
覆盖药物涵盖第一代与第二代 BTK 抑制剂，具体包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼与匹妥布替尼[1]。将不同代际与不同作用方式的药物并列梳理，使读者能够判断皮肤毒性是类效应还是特定药物的特征。
这一设计对临床的价值在于建立「谱系认识」。当医生面对一位出现皮疹的患者时，需要判断的不仅是「是否与药物相关」，还包括「属于哪一类表现、是否需要停药、能否通过局部治疗控制」——而这需要对完整谱系有基本了解。
主要结果：从轻症到复杂表现的连续谱
在表现谱系上，文章描述了一个从轻到重的连续区间：自皮肤干燥（xerosis）与瘀斑（bruising）等常见轻症，延伸至苔藓样反应等更为复杂的表现[1]。谱系两端的临床处理逻辑不同。轻症端以皮肤干燥与瘀斑为代表，通常无需停药，通过保湿、防护与患者教育即可管理；瘀斑的出现还与 BTK 抑制剂对血小板功能的影响相关，需与出血风险一并评估。
复杂端则包括苔藓样反应等免疫介导的皮肤改变，这类表现往往需要皮肤科会诊、必要时活检明确诊断，并可能需要调整抗肿瘤治疗方案。识别这两端的区别，是临床决策的关键。主要认识要点如表1所示。
表1 BTK抑制剂相关皮肤毒性的认识要点
注：本表依据综述内容整理。皮肤毒性在临床试验中极少作为预设终点，现有认识主要来自病例报告与小样本系列，发生率估计存在报告偏倚。
安全性：识别与分级决定处理强度
从综述所梳理的框架出发，皮肤毒性的临床管理可归纳为三个环节：识别、分级与处理。
识别环节的关键是主动询问。由于患者常不将皮肤问题视为需要报告的不良事件，被动等待主诉会导致系统性漏检。在长期用药患者的随访中，把皮肤状况纳入常规问诊清单，是提高识别率的直接手段。
分级环节需要区分轻症与复杂表现。皮肤干燥、轻度瘀斑属于可通过支持措施管理的范畴；而进行性皮疹、苔藓样改变或伴全身症状者，应及时转诊皮肤科并考虑活检。这一区分决定了后续处理的强度。
处理环节应尽量避免不必要的停药。持续给药方案的疗效以治疗连续性为前提，因皮肤问题中断有效的抗肿瘤治疗，其代价往往高于皮肤症状本身。多数轻症可通过局部治疗、剂量调整或暂时中断后再启动来管理。
需要说明的是，本综述未提供各类皮肤事件的精确发生率——这一空白源于原始文献的报告方式，而非综述本身的缺陷。在临床试验普遍不将皮肤事件作为预设终点的现状下，可靠的发生率估计仍有待专门设计的研究。
专家点评
这篇综述的价值首先在于选题。在 BTK 抑制剂安全性研究普遍聚焦心血管与感染的背景下，把皮肤毒性单独提出来系统梳理，填补了一个真实存在但关注不足的空白。该综述使读者能够判断皮肤毒性中哪些属于 BTK 抑制的类效应、哪些与特定药物的脱靶谱系相关——这一区分直接影响「换药是否有帮助」的判断。既往在其他不良反应上的经验提示，当问题源于脱靶效应时，换用选择性更高的药物确实可能改善[2]。
局限性主要来自原始证据。皮肤毒性在临床试验中极少作为预设终点，现有认识以病例报告与小样本系列为主，存在明显的报告偏倚——严重或罕见的病例更容易被发表，因而基于文献的印象可能高估重症比例。同时，缺乏统一的分类与分级标准，使跨研究比较难以进行。
从研究方向看，本文实际上提出了一个需求：在 BTK 抑制剂的长期随访研究中，把皮肤事件纳入系统采集与标准化分级。这一改进成本不高，却能显著提升该领域的证据质量。
对中国临床实践而言，本综述的直接价值在于提示随访清单的完善。国内血液科在 BTK 抑制剂随访中普遍关注血常规、心电图与感染指标，而皮肤状况的系统询问尚未成为常规。增加这一环节，配合与皮肤科的会诊路径，有助于在问题尚轻时介入，避免因皮肤原因中断本来有效的治疗。
[1] Cedirian S, et al. Skin toxicities related to Bruton tyrosine kinase inhibitors: an updated review. Expert Rev Clin Immunol. 2026;22(2):175-182.
[2] Shadman M, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv. 2025;9(16):4100-4110.
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