近年来，免疫联合治疗的蓬勃发展为晚期肝细胞癌（HCC）打破了生存僵局。其中，CheckMate 9DW研究凭借纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）在总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）上的优异表现[1-2]，为晚期肝癌一线双免治疗树立了新的里程碑。这一方案不仅赋予患者长期生存的希望，其带来的深度缓解更为初始不可切除的HCC患者创造了宝贵的手术切除机会。与此同时，随着商业健康险与患者援助项目等创新支付模式的日益完善，优质创新药物的可及性也得到大幅提升。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王黎明教授，从肝胆外科视角出发，深度剖析O+Y双免方案的核心临床价值、免疫相关不良反应（irAE）的科学管理经验，以及创新支付体系对优化临床决策、惠及广大HCC患者的深远意义。
中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科
中南大学湘雅医学院本科，北京协和医学院博士
主持国家自然科学基金面上项目1项
主持省部级课题2项
第一/通讯作者发表SCI论文35篇
中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科治疗专委会委员
中日医学科技交流协会医药发展与健康促进分会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员
中国研究型医院学会肝脏微循环专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科(MDT)分会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会委员
北京医学会肠外肠内营养学分会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
北京中西医结合学会临床营养治疗专业委员会委员
中位OS达23.7个月，4年OS率突破31%，
O+Y树立晚期肝癌一线生存新标杆
王黎明教授：任何一种药物治疗的核心价值，归根结底在于其临床疗效。评估疗效的关键依据，则是III期临床研究中的远期生存数据。从CheckMate 9DW研究的数据来看，O+Y双免联合方案的中位总生存期（OS）达到了23.7个月[1-2]，接近两年。在晚期肝癌一线治疗领域，这一数据无疑代表了突破性的生存获益。
回顾肝癌系统治疗的发展历程，2007年索拉非尼的获批上市具有划时代意义，但彼时患者的中位OS仅约10个月。此后，随着多种靶向药物及靶免联合方案的相继问世，晚期肝癌患者的OS在各项III期临床研究中得到不断延长。然而，能够将中位OS提升至23.7个月这一水平的方案，实属罕见。因此，以OS这一“金标准”来衡量，CheckMate 9DW的研究结果令人瞩目，它将不可切除晚期肝癌患者的远期生存大幅向前推进了一步。
在OS显著延长的基础上，O+Y方案的长期生存率同样值得关注。数据显示，其4年OS率达到了31%[2]。在既往不可切除晚期肝癌的系统治疗中，4年OS率通常徘徊在百分之十几到二十左右，能够突破30%的方案此前尚未出现。这一数据进一步印证了该方案在长期生存方面的出色表现。
除了OS，对于外科医生而言，另一个至关重要的指标是患者从初始不可切除降期为可切除的成功率。我们不仅期望药物能延长患者的生存时间，更期望通过高效的药物治疗使肿瘤显著退缩，从而为初始不可切除的肝癌患者创造根治性手术的机会。因此，必须关注客观缓解率（ORR）。用药后肿瘤得到有效控制并缩小，才能为后续手术创造更好的条件、降低手术风险。O+Y方案的ORR达到了36%[2]，这意味着超过1/3的患者在接受双免治疗后肿瘤出现明显缩小，为综合肿瘤提供了更多可能。可获得肿瘤客观缓解。在此需要特别强调一点：对于初始不可切除的肝癌患者，经系统治疗后肿瘤缩小甚至出现内部坏死时，临床上时有患者乃至部分医生认为“疗效已经很好，无需再行手术”。实际并非如此。在药物治疗有效的前提下，若能进一步实施手术切除，患者的远期生存有望得到更大幅度的延长。因此，O+Y方案36%的ORR不仅意味着这部分患者通过药物治疗获得了远期生存的机会。
此外，O+Y方案的中位缓解持续时间（DOR）长达34.3个月[2]，接近三年。这意味着药物一旦起效，其疗效维持时间足够持久。这种持久的缓解为外科手术或其他综合治疗手段创造了充裕的“窗口期”，便于多学科团队从容制定更为合理、完善的综合治疗策略。
综上所述，O+Y双免方案的核心价值在于：从CheckMate 9DW这一III期临床研究的结果来看，其OS展现出显著优势，在肿瘤缓解的深度与持久性上也表现优异。患者不仅能从药物治疗本身获得远期生存获益，更能借助药物治疗后的肿瘤退缩获得进一步接受根治性手术切除的机会——在药物获益的基础上叠加手术获益，从而更大概率地实现长期生存。CheckMate 9DW研究的结果对临床医生的帮助极大，它让我们有更充足的信心为患者制定治疗策略，也让患者拥有更坚定的信心去配合治疗。这正是O+Y方案核心价值的集中体现。
安全可控，规范先行：
双免方案不良反应管理的临床策略与实践要点
王黎明教授：系统抗肿瘤治疗兼具疗效与安全性的双重考量：疗效是核心价值，而安全性则是保障疗效得以实现的基础。若不良反应导致患者无法耐受，则生存获益便无从实现。
从CheckMate 9DW研究的数据来看，O+Y方案的免疫相关不良反应（irAE）及其他治疗相关不良反应总体处于可控范围内。临床较为关注的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率，在O+Y组为41%，而对照组（索拉非尼/仑伐替尼）为42%，两组之间并无显著统计学差异。这意味着与经典靶向药物相比，O+Y双免方案在严重不良反应的发生率上并未增加，在安全性层面足以让临床医生和患者放心。
进一步来看，在以往的靶免联合方案（如仑伐替尼联合PD-1抑制剂或T+A方案）中，临床通常需警惕一定程度的消化道出血风险。而在CheckMate 9DW研究中，O+Y方案的出血发生率低于1%。这一数据进一步增强了我们向患者推荐该方案的信心。毕竟，从发生出血到止血再到康复，往往需要数周时间，期间所有抗肿瘤治疗须暂停。若能避免此类事件，治疗便可从容、有序地持续推进。另一个值得关注的不良反应是高血压。高血压本身对治疗的直接影响有限，但持续性高血压可能导致微血管损伤，甚至诱发急性心脑血管事件，同样会造成治疗中断。O+Y方案的高血压发生率仅为2%，处于很低的水平。以上两个例子表明，O+Y方案与传统靶向药物相比，总体不良反应发生率相当，而部分严重不良反应（如出血、高血压）的发生率实际更低。因此，在临床治疗过程中，患者因不良反应导致治疗中断的概率更小，能够获得更加系统、连续的治疗。
当然，作为双免联合方案，irAE是临床更为关注的重点。坦率而言，双免联合相较于单药免疫治疗，irAE的发生率确有所增加，但这不应成为临床畏首畏尾的理由。irAE管理的核心在于“早识别、早诊断、分级干预”。只要干预及时，通常可避免严重后果。具体而言，在治疗启动前应进行全面的基线评估，涵盖肝脏、肾脏、甲状腺、心脏等可能受累的靶器官；治疗过程中需定期复查相关指标，与基线数据进行对照；一旦发现异常，应进一步明确诊断，确诊后及时给予相应处理（如糖皮质激素治疗），通常能够有效控制不良反应。
此外，我还观察到目前临床实践中存在irAE诊断“扩大化”的倾向——患者在治疗后出现某些症状，便被较为武断地归因于irAE，随即使用激素并中断治疗。这在一定程度上存在过度干预之嫌。我认为，irAE的诊断仍应以客观检查结果为依据：需要干预的应及时处理，无需干预的则应继续按原方案进行双免治疗，避免因不必要的治疗中断而贻误抗肿瘤治疗时机。
O+Y双免治疗肝癌
带来深度缓解的真实病例分享
王黎明教授：在目前的临床实践中，本中心已有十余例肝癌患者接受了O+Y双免方案治疗。综合来看，其中3例取得了非常惊人的效果，我团队中的医生曾感慨“仿佛施了魔法一般”。
以其中一例80岁高龄女性患者为例。该患者就诊时已出现肝内及肺部多发转移，存在数十个转移灶。门诊评估发现，患者基础状况相对稳定，各器官功能基本正常。考虑到需要在疗效与安全性之间取得平衡，我们为其制定了O+Y双免方案。完成两个周期治疗后复查，患者肺部所有转移灶直径均缩小50%以上，肝内病灶亦出现明显退缩；完成四个周期治疗后再次复查，肺部已几乎观察不到肉眼可见的病灶，肝内病灶也呈现深度缓解状态。这是一个疗效惊人的病例。
另一例肝癌患者，伴有肝内多发转移及腹膜后多发淋巴结转移。在接受四个周期O+Y双免治疗后，所有病灶均出现明显缩小。尤为突出的是，腹膜后数个直径达3~4cm以上的巨大转移淋巴结，在四个周期后直径退缩至约1cm。需要指出的是，肿瘤直径缩小至原来的1/3，意味着其体积缩小至原来的1/27。因此，从体积维度评估，肿瘤的实际退缩幅度是非常可观的。
通过这些病例我想说明两点：其一，并非所有患者用药后均能获得如此显著的疗效；其二，确实有一部分患者，从我目前的临床观察来看约占30%，能够通过O+Y双免治疗取得非常惊人的治疗效果。一旦起效，其肿瘤退缩效果十分突出。
与此同时，我也观察到一些值得关注的现象。例如，对于合并较严重门静脉癌栓的肝癌患者，由于门静脉癌栓本身影响了胃肠道的静脉回流及肝脏血供，双免治疗在此类患者中的控制效果相对欠佳。基于个人的临床经验，目前我更倾向于对肝癌伴多发转移但尚未合并严重门静脉癌栓的患者尽早启动双免治疗。若能实现小病灶的控制与较大病灶的退缩，则应尽早推进至手术切除阶段，这样对患者的整体预后更为有利。
商保·惠民保·患者慈善援助多重保障：
破解创新药物经济可及性难题
王黎明教授：药物的经济可及性是临床实践中必须直面的现实问题。正所谓“经济基础决定上层建筑”，药物疗效再好，若患者负担不起，一切便无从谈起。
目前，O+Y双免方案根据患者的体重计算给药剂量。由于患者的体重存在差异（如50kg、60kg、70kg不等），每个周期的用药剂量和费用也会有所不同。
在支付保障方面，目前已有多种模式可以覆盖O+Y方案的治疗费用。首先是常见的商业健康保险，如百万医疗险。如果患者具有未雨绸缪的保障意识，在较早阶段便为自己配置了商业健康保险，那么在后续治疗决策中就拥有较大的空间选择此类创新药物。其次，北京及南方部分省市的惠民保也能够覆盖O+Y这类双免药物的治疗费用。虽然其报销比例可能不及商业健康保险，但依然在很大程度上缓解了患者使用高价值创新药的经济压力。
对于既无商业健康保险、也未参保惠民保、仅依赖国家基本医疗保险的患者，目前国家及社会各界也已充分考虑到该群体的实际临床需求，推出了患者援助项目（PAP）。针对O+Y方案的援助模式通常为：患者先自费完成两个周期的治疗；经评估药物有效且需要继续用药后，患者可将相关材料提交至中国癌症基金会进行申请；获批后，后续用药可获得免费赠药援助。这一举措在相当程度上缓解了患者的经济压力。
在现阶段，通过“商业健康保险+惠民保+患者援助项目”构建的多层次支付保障体系，已在很大程度上解决了相当一部分肝癌患者的用药经济负担问题，使更多患者能够真正“用得起、用得上”这一创新方案。
[1] Galle PR, Decaens T, Kudo M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): first results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42(17 Suppl):LBA4008.
[2] Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, Abstract LBA479.
视频：7356-CN-2600216
文稿：7356-CN-2600217
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