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河北省肿瘤学术大会－－耿翠芝教授专访

2015年09月02日

2015年8月14日-16日“第十一届河北省肿瘤学术大会“在河北保定隆重举行，我们有幸邀请到河北医科大学第四医院副院长、河北省抗癌协会副理事长兼秘书长、河北省乳腺癌专业委员会主任委员耿翠芝教授接受我们的采访。

1.乳腺癌治疗进展日新月异，也是肿瘤大会始终围绕探讨的议题。耿教授，您作为国内顶尖的乳腺癌领域专家，能请您和我们简单分享下当前乳腺癌的治疗热点吗？

耿教授：乳腺癌治疗可以分为系统治疗和外科治疗，系统治疗又包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗，而外科治疗主要是针对早期乳腺癌。近年来，早期乳腺癌治疗的热点主要围绕前哨淋巴结探测和保乳手术这两方面。比如，对于不能保乳的患者，接受新辅助化疗后，是否还能进行保乳手术？保乳的切缘有多宽？今年的St.Gallen和ASCO会议都已经提出，染色切缘呈阴性就可以行保乳手术。ASCO还进一步提出，腔内刮出部分送检如是阴性，那么复发率和二次手术率就会大大降低。另外，前哨淋巴结的探测对于早期乳腺癌已成为治疗规范，但在新辅助化疗前还是化疗后，进行探测的时机仍是目前的研究热点。基于已有的研究，大部分专家认为，新辅助化疗前进行前哨淋巴结的探测要更准确些，这样可以避免新辅助化疗后探测出现的假阴性、假阳性问题。那么，对于新辅助之前淋巴结是阳性的患者接受新辅助后，如果要再行淋巴结探测以避免腋清扫的话，可以采用蓝染料和放射性核素两种方法一同检测来提高准确率。同时，也需要取到三个以上的淋巴结来降低假阴性率，只要是新辅助后取到的孤立淋巴细胞团，或者微转移（<2mm）的淋巴结仍然归为阳性。以上是外科的热点问题。

而对于系统治疗方面，尤其化疗的应用已经非常成熟。近来的ABC2也更多关注患者的生活质量问题。比如，适合内分泌治疗的人群应先行内分泌治疗，选择化疗方案时保障疗效的前提下，也优先考虑毒性低的单药方案，而不再推荐联合化疗。因此，ABC2对于转移性乳腺癌的治疗原则是优化方案细水长流，以帮助患者延年益寿。而随着多个内分泌治疗药物的陆续上市，内分泌的治疗方案也变得多样化。其中，对于三阴乳腺癌中雄激素受体阳性患者的内分泌治疗也受到越来越多的关注，还有待后续研究的不断探索。当然，靶向治疗一直是当前的热门话题，针对各靶点治疗的药物也层出不穷。乳腺癌中主要针对的还是抗Her-2治疗，其中大分子药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1，还有TKI等药物在欧美也都成为了指南推荐方案，而TKI中最有效的还是拉帕替尼。目前已经有证据表明，大部分靶向药物都难以通过的血脑屏障，而拉帕替尼可以通过。因而，拉帕替尼对于治疗乳腺癌脑转移的疗效优于其他的靶向治疗药物，而这一结果也期待未来有更大规模的多中心临床研究的进一步验证。

2.感谢您的分享。随着乳腺癌治疗靶点的逐步探索以及患者总生存的不断延长，如何进一步的精准治疗和提升患者的长期获益也受到越来越多的重视。对于近年乳腺癌在靶向治疗的新进展和变化，请您谈谈您的看法。

耿教授：精准治疗也就是个体化治疗，要做到精准治疗分为两个阶段。首先，对于诊断必须精准，定位要准确。因为乳腺癌存在不同的分子分型，同时患者也分不同的年龄、不同的基础疾病状况和不同的肿瘤分期。在做到诊断精准的基础之上，才能做到精准治疗，比如准确选择患者可以耐受的治疗方案等。因而，我个人不建议在临床上对于不同类型的患者，一视同仁地采用指南推荐的方案治疗。而应该尽可能做到诊断精准的前提下，采用更适宜个体的治疗方案，来达成精准治疗的目的。

3.对于早期乳腺癌的靶向治疗争议相对较少，而晚期乳腺癌的靶向治疗，尤其是临床上常用的抗HER2治疗还是存在不少争议，但是国内目前仅仅只有曲妥珠单抗和拉帕替尼获批上市，在临床上您基于怎样的考虑来制定方案？

耿教授：关于乳腺癌靶向治疗中的抗Her-2治疗，虽然国外有众多靶向治疗药物，但国内目前仅有曲妥珠单抗和拉帕替尼获批上市，对此我们只能望洋兴叹。临床制定方案我们首先要遵循指南，针对Her-2过表达的晚期患者我们首选还是选择曲妥珠单抗作为一线治疗。但是，针对曲妥珠单抗治疗失败的患者，比如治疗中出现进展，或者停药后半年内进展的患者，我们倾向于判断患者对曲妥珠单抗耐药，可换用拉帕替尼。临床经验和研究中也经常观察到，对于曲妥珠单抗耐药的患者，换用二线治疗药物拉帕替尼后确实有效。并且拉帕替尼是口服药，使用方便，费用相对较低，副反应也相对较少，患者依从性较好。所以，临床上针对对曲妥珠单抗耐药的患者，首选拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案。

4.就如您谈到的，临床上常常会遇到曲妥珠单抗治疗失败的患者，不仅在晚期，近年来也出现了不少在早期接受过曲妥珠单抗发生了复发转移，对于这类人群后续治疗，指南和共识有推荐换用或联合拉帕替尼，对此您是如何看待的？

耿教授：我认为，对于早期接受曲妥珠单抗治疗后复发转移的患者，按照指南建议可以考虑联合帕妥珠单抗。但是，目前在中国并无法获得帕妥珠单抗，所以目前对这类人群应尝试应用拉帕替尼。在这个治疗阶段，可以换用拉帕替尼也可以联合应用拉帕替尼。不过从我们的临床经验来看，我个人更推荐拉帕替尼单靶向联合一个细胞毒性药物，似乎更优于双靶向无化疗的方案。因为大部分曲妥珠单抗已经治疗失败的患者，如果再沿用含曲妥珠单抗的联合双靶方案，还不及单独应用拉帕替尼的方案来得更为合理，从临床经验来看也确实如此。当然从理论上来讲，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可能疗效更优，但目前也没有看到足够的证据证实，这类人群双靶优于单靶联合化疗方案。所以，无论是考虑患者的经济限制，还是更为重要的治疗效果，我推荐采用拉帕替尼联合一个细胞毒药物的方案。其中，最常用还是联合卡培他滨或者紫杉醇，毒性反应相对会更小一些。

5.拉帕替尼作为TKI类药物与曲妥珠单抗有所不同，临床研究也证实了两者无交叉耐药，并且更换顺序应用都能观察到疗效。而由于晚期患者的总生存时间如今已得到大大延长，有观点认为不仅仅需要关注单个治疗阶段的疗效，也需要考虑患者全线治疗的整体获益，比如采用每次进展后都换用另一靶向药物治疗，通过轮换来延缓甚至逆转两药发生耐药，从而最大化患者晚期全线的获益。对于这样的方案优化策略，您的见解是？

耿教授：我非常同意这种观点。在曲妥珠单抗治疗失败后，如果继续沿用的话，从患者心理上也不太好接受。我认为，这时更适合换用小分子络氨酸激酶抑制剂拉帕替尼。不仅患者心理上更好接受，并且我也认同犹豫两者作用机制不同，此时直接采用拉帕替尼的方案，相较沿用曲妥珠单抗会更好一些。我在临床中已经遇到了不少曲妥珠单抗治疗失败的患者，其中有两例是还在接受曲妥珠单抗治疗时发生进展的患者。有一例在接受曲妥珠单抗治疗的过程中就出现了肺转移，然后换用拉帕替尼后疗效显著，病灶很快消失了。另一例患者完成曲妥珠单抗一年治疗后，在第三年出现了肝转移和锁骨上淋巴结转移。尽管这类患者一般不会定义为曲妥珠单抗原发耐药，但目前使用拉帕替尼联合卡培他滨两个疗程后，患者自觉体感良好，锁骨上淋巴结转移灶也缩小了至少一半。因此，轮换应用两个靶向药物以达到患者获益的最大化，是临床上可以考虑和探索的优化策略。