慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，好发于中老年人群。近年来，随着靶向治疗药物的持续迭代，CLL的治疗格局已发生深刻变革，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）凭借确切的疗效与可控的安全性，已成为CLL全程管理中的基石药物。随着一代、二代共价BTK抑制剂（cBTKi）的广泛应用以及非共价BTK抑制剂（ncBTKi）的相继问世，临床医生在制定全程治疗方案时拥有了更为丰富的选择，但同时也面临诸多有待厘清的实际问题——不同作用机制的药物在疗效、安全性、耐药谱及后续治疗衔接上究竟有何差异？一线治疗应当如何布局？耐药之后又该如何优化序贯策略？
2026年8月20日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办的「How We Treat・江苏省人民经验」系列直播会议第十二期成功举办。本次会议以“cBTKi和ncBTKi在CLL全程管理中的价值和选择——从药学结构到临床数据深度解析”为主题，特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫教授担任会议主席，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）梁金花教授担任主讲嘉宾，并邀请苏州大学附属第一医院金正明教授、北京大学人民医院杨申淼教授、江西省肿瘤医院李午平教授、浙江大学医学院附属第一医院吴佳莹教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵曙教授共同参与深度研讨。与会专家围绕共价与非共价BTK抑制剂在CLL全程管理中的核心定位，从分子结构、药学特征、循证数据到临床排兵布阵展开全方位、多层次的交流与思辨，为CLL精准治疗策略的优化提供了学术参考。
开场致辞
会议伊始，徐卫教授在开场致辞中对线上参会的各位专家与同道致以诚挚欢迎与感谢。徐卫教授指出，CLL的诊疗已全面迈入靶向治疗时代，BTK抑制剂作为CLL治疗的基石药物，历经多代迭代，已形成共价与非共价两大类别。两类药物在药学结构、药代动力学特征、代谢排泄途径等方面存在差异，相应地在临床疗效、安全性特征以及耐药后的治疗策略上亦有所不同。本次会议聚焦共价与非共价BTK抑制剂在CLL全程管理中的价值与选择，旨在深入探讨两类药物在临床实践中的合理选择与优化布局，为广大血液肿瘤同道提供临床决策参考。
从药学结构到临床数据——系统解析共价与非共价BTK抑制剂的全程管理价值
在专题分享环节，梁金花教授围绕共价与非共价BTK抑制剂在CLL全程管理中的选择展开系统讲解，从分子结构、作用机制、耐药特征、药代动力学到临床数据逐层递进，提出三个核心问题并基于循证证据进行解答。
机制溯源：BTK正常激活机制与两类抑制剂的作用本质
BTK作为B细胞受体（BCR）信号通路的关键分子，其激酶结构域在静息状态下呈松弛构象，ATP难以有效结合；当细胞接受外界信号刺激后，BTK发生磷酸化，激活环构象改变，N端与C端夹紧形成闭合口袋，ATP方能精准结合并激活下游信号通路。
所有共价BTK抑制剂均先通过非共价作用力嵌合至ATP结合口袋，随后与C481位点形成共价键实现不可逆结合，迫使BTK停留在半开的非活性构象，从而阻断ATP对BTK的激活。二代共价BTK抑制剂通过结构优化提升了激酶选择性，减少了脱靶效应。非共价BTK抑制剂则不依赖C481位点，通过非共价相互作用与BTK结合口袋可逆性结合，但其作用同样需要嵌入ATP结合口袋。
差异辨析：耐药机制与药代动力学特征的差异化解析
在耐药机制方面，PLCG2突变是两类药物的共同耐药机制，除此之外，C481S突变是共价BTK抑制剂最为经典的耐药位点。针对匹妥布替尼能够克服C481突变却无法克服L518W和T474I突变这一现象，从构象角度分析，C481位点突变不改变BTK激酶结构域的整体构象，而L518W和T474I等突变位于ATP结合口袋附近，会显著改变口袋构象，导致匹妥布替尼第一步嵌入即受阻而失效。
药代动力学评估需综合考量药物IC50、BTK占有率及激酶选择性。从现有数据看，泽布替尼的IC50相对较低；BTK占有率方面，一代伊布替尼在部分患者中可低于80%，而泽布替尼160mg BID可实现外周血与淋巴结100%占有率，匹妥布替尼可维持95%以上占有率；二代共价与非共价抑制剂的激酶选择性均较一代显著提升。代谢排泄方面，所有BTK抑制剂均主要经CYP3A4代谢，其中奥布替尼与匹妥布替尼的尿排泄比例相对较高，重度肝肾功能不全患者需严格调整剂量。
循证解读：临床数据与三个临床核心问题
梁金花教授基于现有发表的临床研究数据，系统解答了三个核心问题。
共价BTK抑制剂何以成为一线CLL治疗的基石？梁教授指出，共价BTK抑制剂均开展了以传统免疫化疗为对照的一线III期研究，且均具备足够长的随访时间，从疗效与安全性两方面一致证实共价BTK抑制剂显著优于传统免疫化疗。至于一代与二代共价BTK抑制剂孰优孰劣，目前尚无一线头对头数据；横向对比显示二代药物在安全性上优于一代，且泽布替尼在长随访下展现出较高PFS率，6.5年PFS率高达72%。在复发难治领域，ALPINE研究结果显示，泽布替尼在PFS与安全性上均具有优势，是目前唯一经头对头研究证实优于伊布替尼的BTKi。
非共价BTK抑制剂能否撼动共价BTK抑制剂的一线地位？BRUIN-314研究结果显示，匹妥布替尼的ORR与安全性均优于伊布替尼。然而，该研究存在一定局限性。其一，研究者（INV）评估与独立评审委员会（IRC）评估的PFS之间存在明显差异；其二，复发难治人群中，PFS未显示出显著优势，与ALPINE研究中泽布替尼的表现形成对比；其三，该研究随访时间尚短，缺乏长期生存数据。截至目前，非共价BTK抑制剂尚未能真正撼动共价的一线基石地位。
非共价BTK抑制剂当前真正的临床定位何在？梁教授认为，现阶段其核心价值在于共价BTK抑制剂耐药后的治疗选择。现有临床研究数据显示，在共价BTK抑制剂经治患者中，匹妥布替尼单药或联合治疗均可为患者提供一定的临床获益。若非共价BTK抑制剂未来想要成为一线首选，仍需更长时间的随访验证其长期生存获益、与当前最优方案如泽布替尼开展头对头比较，并建立清晰的耐药后全程管理路径。
大咖共话：六大核心议题，多维度思辨CLL全程管理策略
专题分享结束后，在徐卫教授的主持下，金正明教授、杨申淼教授、李午平教授、吴佳莹教授与赵曙教授围绕六大核心临床议题展开了深入研讨。
话题一：临床实践中应关注哪些药学PK参数？单纯AUC高低能直接判定疗效强弱吗？是否会通过BTKi的IC50和占有率筛选合适的BTK抑制剂？
吴佳莹教授：临床不应脱离药效动力学（PD）孤立看待药代动力学（PK）参数，PK须与PD特征相匹配方能体现药物价值。共价BTK抑制剂因不可逆结合，无需维持过高的血药浓度，过长暴露反而可能增加脱靶效应；非共价BTK抑制剂为可逆结合，必须保证较高血药浓度与较长半衰期以维持全程高占有率。单纯比较AUC、Cmax等PK参数意义有限，从IC50或靶点占有率的角度探讨药物效果可能更为合理，也最能体现药物间差异。
杨申淼教授：临床医生最终更为关注的是临床疗效与安全性数据，药物的PK、PD参数最终仍需回归临床实践，为患者带来更优的临床获益。
金正明教授：相较于IC50，临床实践中的确更关心治疗效果，不会单纯根据IC50等参数选择治疗方案。此外，临床实践中通常不主动降低治疗剂量，这也是BTK抑制剂的用药原则之一。但在特殊情况下，例如患者因不良事件而无法耐受常规剂量时，结合药物IC50综合考量，若药物谷浓度远高于有效浓度，被动减量后仍可能维持疗效。
赵曙教授：在BTK抑制剂的各类参数中，IC50作为一种主要用于药物筛选的体外参数，在药物早期筛选时自然是越低越好；而AUC过高有时反而体现为毒性增加，BTK靶点占有率可能是最为核心的有效指标。
李午平教授：在临床实践中，尽管会评估药物的PK及PD数据，但这些数据可能来源于临床研究，在患者肿瘤负荷较高的情况下测得，从PD/PK的角度进行评估，在患者肿瘤负荷下降之后，是否还有必要维持原有治疗剂量？
吴佳莹教授：尽管在临床实践部分患者希望能够降低剂量，降低治疗负担，但剂量降低可能无法保证对靶点的完全抑制，与此同时，首过效应及肝脏代谢可能会导致药物血药浓度进一步降低，进一步降低对靶点的抑制，长时间低剂量治疗可能会诱导耐药的发生，进而导致复发风险增加。因此，临床实践中，不推荐主动降低剂量。
话题二：目前已上市的BTKi均经CYP3A4代谢，但cBTKi和ncBTKi在粪便/尿液排泄占比上存在差异，基于这一特性，肝肾功能异常患者该如何选择BTKi？
吴佳莹教授：目前所有BTK抑制剂均经CYP3A4代谢，匹妥布替尼还额外经UGT1A8/9葡萄糖醛酸化途径代谢。共价BTK抑制剂在重度肝功能不全时需调整剂量，轻中度肝功能不全则无需调整。肾功能方面，重度肾功能不全患者使用所有BTK抑制剂均需降低剂量；伊布替尼在中度肾功能不全时即需减量。需要特别指出的是，尿液排泄比例高并不意味着肾功能损伤时完全不能使用，关键在于药物是否以原型从肾脏排泄——若以代谢后的非活性成分经尿液排出，则肾功能对血药浓度的影响相对较小。
金正明教授：临床中因心血管事件风险已很少选择伊布替尼，其他几种BTK抑制剂在肝肾功能异常方面差异不大，重度肝肾功能不全时均需减量。
李午平教授：能否借鉴抗生素的选择思路，根据药物的组织分布与排泄途径，为伴有特定部位侵犯的患者选择在相应组织浓度较高的BTK抑制剂？这一思路值得进一步探索。
话题三：cBTKi vs ncBTKi用于CLL一线治疗各有哪些优势？如果ncBTKi用于一线治疗，可能带来哪些影响？
杨申淼教授：若非共价BTK抑制剂应用于一线长程治疗，一旦出现T474I、L518W等突变，需转向BTK降解剂或BCL-2抑制剂，而这些药物目前可及性有限，可能给患者后续治疗带来困难。因此，非共价BTK抑制剂一线治疗的真正优势在于联合治疗策略。
金正明教授：药物选择应遵循疗效、安全性、可及性三大原则。现有研究数据已正式，二代共价BTK抑制剂安全性显著优于既往一代药物。至于非共价BTK抑制剂，匹妥布替尼未与当前标准方案，即泽布替尼等新一代共价BTK抑制剂进行头对头比较，即便其临床研究数据证实匹妥布替尼在安全性上优于伊布替尼，也难以说明其优于二代共价药物。此外，若一线使用非共价单药长程治疗，后续出现L518W、T474I等突变后无法选择共价BTK抑制剂，等于失去了一种重要治疗手段。因此，一线治疗中仍推荐优先选择共价BTK抑制剂。
李午平教授：当前一线治疗已不再是单药的舞台，联合治疗是大势所趋，临床最为关注的是药物的有效性与可及性。二代共价与非共价BTK抑制剂的安全性均不是主要问题，关键在于哪种联合方案能带来更优疗效与更佳的经济可及性。
赵曙教授：共价BTK抑制剂随访时间最长，疗效与安全性管理已非常成熟，临床应用经验丰富；而非共价BTK抑制剂目前仅有BRUIN-314数据，且初治人群中仅INV评估取得阳性结果，IRC评估未达阳性，复发难治人群亦未显示PFS优势，其一线地位仍需进一步验证。
徐卫教授总结：非共价BTK抑制剂一线适应症虽可能很快获批，但对患者而言经济负担相对较大。共价BTK抑制剂目前仍是一线治疗的首选方案，非共价的一线地位仍需更多数据支撑。
话题四：如何看待BRUIN-314研究在新诊断与复发难治人群中，以及INV与IRC评估之间的PFS差异？
金正明教授：临床研究中疗效判断出现分歧并不罕见，通常建议患者一段时间后复查再行判定。但一般而言差异不应过大，若差异显著则需逐例分析原因。从普遍规律来看，研究者因了解患者整体情况，判断标准可能相对宽松，而IRC仅依据影像数据，标准往往更为严格。
赵曙教授：BRUIN-314为开放标签研究，研究者知晓分组情况，可能对试验药物存在一定主观偏向，而IRC处于盲态，评估更为客观。建议后续对存在评估差异的病例进行第三方独立核对，以厘清差异来源。
李午平教授：IRC评估仅基于影像数据，而研究者对患者有全面的临床了解，二者的差异可能部分源于“数据评估”与“立体临床评估”之间的不同——从患者角度而言，症状显著改善即意味着治疗有效，但纯数据评估可能无法反映这一点。
杨申淼教授：INV评估的PFS几乎必然优于IRC评估。当患者淋巴结增大时，研究者了解患者当时是否感冒、是否接受过髋关节置换术等背景信息，能够判断淋巴结增大为反应性而非疾病进展；而IRC仅依据影像数据，往往将所有淋巴结增大均判定为进展，导致PFS被低估。
话题五：对于头对头比较伊布替尼的3项三期临床研究，如何理解各研究主要终点的差异？
杨申淼教授：目前国内CDE在审评中已较少将ORR作为主要研究终点。匹妥布替尼的BRUIN-314仍选择ORR作为主要终点，可能与其随访时间较短、尚无法呈现PFS优势有关。以ALPINE研究为例，其最初也以ORR为主要终点，但随后PFS实现了优效结果，最终成为一项有影响力的研究。因此，匹妥布替尼仍需进行更长时间的随访。
赵曙教授：三项研究在入组人群、随访时间与终点设计上均存在差异，因此不宜直接横向对照，仍需长期关注后续数据。
徐卫教授：BRUIN-314的研究设计并未专门针对初治人群设定主要研究终点，初治亚组仅100余例，统计效能不足。因此，即便初治人群中INV评估的PFS显示差异，也不能简单得出匹妥布替尼一线优于伊布替尼的结论；同时复发难治人群未显示PFS差异，进一步增加了结论的不确定性。
李午平教授：惰性淋巴瘤通常较少以ORR作为主要终点。匹妥布替尼选择ORR可能是基于对药物结构及自身优势的信心。
金正明教授：ALPINE研究在中期分析时数据已体现出取得优效结果的可能性，因此对研究终点进行了调整，最终展现出了差异化价值。
话题六：cBTKi耐药后如何根据耐药突变检测指导ncBTKi和BCL2i方案的选择？从临床数据出发，cBTKi耐药后RR CLL治疗应如何序贯布局？
金正明教授：耐药后进行突变检测的目的主要在于排查是否存在T474I等导致非共价药物失效的突变，进而指导后续治疗方案的选择。从当前药物可及性来看，若选择单药，更多需关注药物可及性与经济因素；若未来BCL-2抑制剂可及性改善，则更推荐联合方案。
赵曙教授：若条件允许，耐药后进行突变检测是最佳策略。对于仅有C481S突变而无PLCG2突变的患者，非共价BTK抑制剂单药疗效良好；对于同时存在C481S与PLCG2突变的患者，则需考虑BCL-2抑制剂联合或不联合其他新型药物；对于BTK与BCL-2均耐药的患者，则可考虑BTK降解剂、CAR-T细胞疗法或PI3K抑制剂等药物的临床研究。
杨申淼教授：首先应努力做好一线治疗，规范、持续用药，从源头上减少耐药发生。对于耐药患者，优先推荐入组临床研究。若无法进入研究，则需根据患者病情紧急程度分层处理。关于共价BTK抑制剂耐药后加用BCL-2抑制剂、病情稳定后是否停用原BTK抑制剂的问题，目前有观点认为无需停用，因为联合用药可能存在协同效应，BCL-2抑制剂甚至可能清除C481耐药克隆，使共价药物重新敏感。
李午平教授：部分中心无法自行开展深度突变检测，而外送检测管理严格，且常规二代测序难以检出C481S等突变。因此在临床实践中，共价BTK抑制剂进展后更倾向于加用BCL-2抑制剂而非换用非共价BTK抑制剂——加用一种全新作用机制的药物，疗效更为肯定，无需担心突变类型是否匹配。
吴佳莹教授：出现C481突变后，共价BTK抑制剂并非完全失效，若提高药物浓度，理论上仍可能增强疗效。因此，保留原药并联合新药，或在安全范围内适当增加剂量，均为理论上可行的增效思路。
会议总结
徐卫教授在总结中指出，本次会议围绕共价与非共价BTK抑制剂在CLL全程管理中的价值与选择，从分子结构、作用机制、耐药特征、药代动力学到临床研究数据与序贯策略，展开了全面而深入的专题分享与多维度研讨。共价BTK抑制剂凭借长期随访验证的确切疗效与安全性，目前仍是CLL一线治疗的基石；非共价BTK抑制剂作为一类全新机制的药物，在后线治疗中已确立重要地位。两类药物并非简单的替代关系，而是在CLL全程管理中各有其定位与价值，如何根据患者特征进行个体化选择与合理布局，仍是临床实践中需要持续探索的重要课题。期待未来通过「How We Treat・江苏省人民经验」这一平台，继续围绕临床实践中未被满足的需求与尚存困惑的话题，与全国血液肿瘤同道展开深入的学习与交流，在临床实践中真正改善患者生存预后与生活质量。
江苏省人民医院 血液科 副主任医师 医学博士 博士后在读
以第一/通讯作者在Leukemia、Advanced Science、Haematologica、Blood cancer journal、Clinical and Translational Medicine、Cancer letters、mBio等高水平杂志发表SCI论文40余篇；
主持科研项目：国家自然基金青年项目1项；国家自然基金面上项目1项；中国博士后面上项目1项；
国际会议口头发言：
2023年度美国血液学年会（ASH）口头报告1项
2024年度美国血液学年会（ASH）口头报告1项
2024年度欧洲血液学年会（EHA）口头报告1项
2025年度欧洲血液学年会（EHA）口头报告2项
苏州大学附属第一医院血液科
淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会淋巴瘤学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
中国老年医学会血液分会委员
参编【血液病学】、【卫生部抗菌药物规范使用培训教材】等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验。
北京大学血液病研究所
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言
接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访
主持相关研究，发表相关研究成果
江西省肿瘤医院淋巴血液肿瘤科主任
CSCO淋巴瘤专家委员会常务委员
中国老年保健学会淋巴专业委员会常委
中华中医药学会血液病分会常委
江西省研究型医学学会副会长
江西省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员
江西省医学会血液病分会副主任委员
江西省研究型医学学会血液病分会副主任委员
江西省整合医学学会血液分会副主任委员
江西省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江西省医学会血液病分会委员
江西省“百人远航”计划人才，2015年10月至2017年5月
MD.Anderson Cancer Center 血液病理系高级访问学者、博士后
擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、各种白血病等血液系统疾病恶性肿瘤性的诊治
目前主持国家自然科学基金、江西省自然科学基金等多项
全国本科生、研究生教育评估监测专家库专家
浙江省毒理学会药物毒理专委会委员
浙江省药学会药物毒理专业委员会委员
浙江省药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
浙江转化医学会药学分会委员
浙江省医学会临床药学分会青年委员
国自然科学基金评审及多个SCI杂志的特约审稿人
主要研究方向为抗肿瘤药物的神经毒理学研究和缺血性脑损伤的神经药理学研究
已发表SCI论文20余篇，其中以一作及通讯发表14篇，IF>7分八篇，最高IF为16.016；授权国家发明专利一项
主持国家自然科学基金面上项目/青年基金、浙江省自然科学基金、浙江省卫计委科研项目、浙江省中医药科技计划等多项课题；参编专著、教材等书籍10部
淋巴肿瘤内科 内科党支部书记
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会副主任委员
黑龙江省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
黑龙江省医学会淋巴瘤分会委员兼秘书长
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会常委
美国德州农工大学健康中心高级访问学者
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