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2026 WCLC 中国之声 | CXCL9+树突状细胞与CXCR3+调节性T细胞驱动局限期小细胞肺癌新辅助化学免疫治疗耐药

08月25日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MO15. Expanding Therapeutic Frontiers in SCLC: ADCs, T-Cell Engagers, and First-Line Strategies

摘要号

MO15.01

英文标题

CXCL9+ DCs and CXCR3+ Tregs Drive Neoadjuvant Chemoimmunotherapy Resistance in Limited-Stage SCLC

中文标题

CXCL9+树突状细胞与CXCR3+调节性T细胞驱动局限期小细胞肺癌新辅助化学免疫治疗耐药

讲者

Haiyong Wang

引言

局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)仍具有高度侵袭性,标准治疗后复发常见。新辅助化学免疫治疗(NACI)是一种有前景的围手术期策略,但病理学反应存在异质性,耐药机制尚不明确。我们旨在表征NACI治疗前后配对样本中治疗诱导的免疫重塑,并识别与耐药相关的可靶向机制。

方法

我们分析了接受阿德贝利单抗联合铂类-依托泊苷治疗后接受手术的LS-SCLC患者的配对治疗前肿瘤活检组织、NACI术后手术标本及纵向外周血样本。整合空间分子成像和单细胞RNA测序,以定义治疗相关的肿瘤微环境和循环免疫区室变化。比较达到病理学完全缓解(pCR)与非pCR肿瘤之间的细胞间通讯、空间邻近性和功能状态。在树突状细胞-Treg-CD8 T细胞共培养系统和接受CXCR3阻断联合抗PD-1治疗的原位SCLC小鼠模型中验证了机制性发现。

结果

NACI根据病理学反应诱导了不同的免疫生态系统重塑。pCR肿瘤表现为树突状细胞(DCs)扩增和CD8+ T细胞活化增强。相比之下,非pCR肿瘤形成了空间限制性免疫抑制微环境,其特征为CXCL9+ DCs与CXCR3+调节性T细胞(Tregs)紧密并列,同时伴有DC抗原呈递能力降低和CD8+ T细胞效应功能受损。细胞间通讯分析鉴定出CXCL9-CXCR3信号是NACI后耐药肿瘤中富集的主要相互作用。在功能层面,CXCR3+ Tregs抑制DC成熟和交叉呈递,从而限制下游CD8+ T细胞活化。在体内,CXCR3阻断与抗PD-1协同抑制肿瘤生长、延长生存期、减少瘤内Tregs、恢复成熟CD80+CD86+ DCs并增强TNF-α+IFN-γ+CD8+ T细胞反应。

结论

治疗前后配对分析揭示,LS-SCLC对NACI的耐药由空间组织化的CXCL9+ DC-CXCR3+ Treg免疫抑制微环境驱动,该微环境损害DC介导的CD8+ T细胞初始激活。靶向CXCL9-CXCR3轴可恢复抗肿瘤免疫并提高PD-1阻断疗效,凸显该通路作为克服LS-SCLC新辅助化学免疫治疗耐药的有前景策略。

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