2026年世界肺癌大会（WCLC）将于当地时间9月12日至15日在韩国首尔召开。作为肺癌领域重要的国际学术盛会，WCLC汇聚全球肺癌筛查、诊断、分期及治疗领域的最新研究进展与前沿成果。本届大会OA12专题“Beyond KRAS: Emerging Targets, Smarter Therapies”聚焦KRAS突变型非小细胞肺癌精准治疗的前沿进展，研究重点已从KRAS G12C进一步拓展至KRAS G12D，并将探讨KRAS突变肺癌一线治疗中更具针对性的联合方案。专题内容涵盖突变特异性抑制剂、基于机制的理性联合治疗及新型作用机制，旨在展现下一阶段NSCLC靶向治疗的发展方向。【肿瘤资讯】特此整理该专题重要研究，以飨读者。
OA12.01 GFH375治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性
英文标题
Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced KRASG12D Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients
讲者李子明
引言
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）G12D突变约见于4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并与较差预后相关。GFH375是一种正在临床开发中的高效、高选择性、口服生物利用度良好的KRAS G12D抑制剂，可同时抑制KRAS G12D的活性状态和非活性状态。既往研究显示，GFH375在NSCLC、胰腺导管腺癌及其他晚期实体瘤患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效。本文报告了Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT06500676）中，接受GFH375Ⅱ期推荐剂量，即600 mg每日1次治疗的NSCLC患者的疗效、安全性及生物标志物数据。
方法
研究纳入既往治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期NSCLC患者。患者进入Ⅰ期扩展入组阶段或Ⅱ期研究阶段，均接受GFH375 600 mg每日1次治疗。Ⅱ期研究的主要终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和总生存期（OS）。
结果
截至2025年10月31日，共入组57例NSCLC患者，男性占66.7%，中位年龄为62岁。所有患者基线时均存在转移性疾病。54例患者（94.7%）为腺癌，27例（47.4%）为从不吸烟者，50例（87.7%）基线ECOG体力状况评分为1分。39例患者获得基线PD-L1肿瘤比例评分（TPS）结果，其中TPS<1%、1%～49%和≥50%的患者分别为19例（48.7%）、13例（33.3%）和7例（17.9%）。24例患者（42.1%）既往接受过至少2线全身治疗。所有患者既往均接受过抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗。
截至2026年3月31日，最短随访时间为5.0个月。在至少接受过1次治疗后肿瘤评估的53例患者中，ORR为54.7%（95%CI：42.6%～66.5%）；确认的ORR为49.1%（95%CI：37.1%～61.1%），中位DoR为11.0个月（95%CI：5.6个月至未达到）；DCR为90.6%（95%CI：81.2%～96.2%）。中位PFS和OS分别为8.1个月和15.4个月。
33.3%的患者发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs），17.5%的患者发生严重不良事件。1例患者（1.8%）因TRAEs停药，12例（21.1%）因TRAEs进行剂量下调，18例（31.6%）因TRAEs发生暂停给药。发生率≥20%的常见TRAEs包括腹泻、呕吐、恶心、天冬氨酸氨基转移酶升高、高甘油三酯血症、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、中性粒细胞计数减少、低钠血症、蛋白尿、食欲下降、白细胞计数减少、淀粉酶升高和低白蛋白血症，且以1～2级事件为主。
在接受基线循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的55例患者中，32例（58.2%）可检测到KRAS G12D突变。最常见的共存基因改变包括TP53（41.8%）、BCL2L11（20.0%）、STK11（16.4%）、KEAP1（10.9%）和CDKN2A（10.9%）。会议上将进一步公布约75例患者的更新数据，所有患者最短随访时间超过4个月；同时还将报告基于基线肿瘤组织，以及配对的基线和治疗结束时ctDNA样本进行下一代测序（NGS）分析获得的基因共存改变结果。
结论
GFH375在KRAS G12D突变晚期NSCLC患者中显示出较为突出的临床疗效，同时具有可耐受的安全性，支持进一步开展临床开发研究。
OA12.02 QLC1101治疗携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌患者的安全性与疗效
英文标题
Safety and Efficacy of QLC1101 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRAS G12D Mutation
讲者熊安稳
引言
携带KRAS G12D突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常预后较差，但目前尚无获批的靶向治疗。QLC1101是一种口服、高选择性的KRAS G12D抑制剂，临床前研究显示其能够有效抑制KRAS G12D突变型结直肠癌、肺癌和胰腺癌。本文报告其首次人体Ⅰ期试验的安全性数据和初步疗效结果。
方法
本Ⅰ期研究（NCT06403735）纳入携带KRAS G12D突变的晚期NSCLC患者。剂量递增阶段采用加速滴定设计和贝叶斯最优区间设计。QLC1101以100、200、400、600、900、1200或1600 mg、每日2次口服给药，每个治疗周期为21天。主要终点为Ⅱ期推荐剂量（RP2D），次要终点包括安全性、耐受性以及根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估的初步疗效。
结果
截至2026年2月12日，共入组52例患者，中位治疗时间为58天。其中，25例（48.1%）为男性，50例（96.2%）ECOG体力状况评分为1分，8例（15.4%）存在脑转移；既往治疗方案数的中位数为2种，范围为1～4种。未发生剂量限制性毒性。
共有43例患者（82.7%）发生治疗相关不良事件（TRAEs），5例（9.6%）发生3级及以上TRAEs。未发生导致治疗终止或死亡的TRAEs。发生率≥20%的任何级别常见TRAEs包括腹泻（65.4%）、呕吐（61.5%）、恶心（40.4%）和食欲下降（25.0%），且主要为1～2级事件。丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、高甘油三酯血症（HTG）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、皮疹和高胆固醇血症分别发生于7例（13.5%）、6例（11.5%）、5例（9.6%）、4例（7.7%）和1例（1.9%）患者。
在进食状态下接受RP2D剂量，即QLC1101 1200 mg每日2次治疗的31例患者中，发生率≥10%的任何级别常见TRAEs包括呕吐（51.6%）、腹泻（48.4%）、恶心（25.8%）、食欲下降（19.4%）和贫血（19.4%），且均为1～2级事件。2例患者（6.5%）发生3级及以上TRAEs，分别为晕厥（3.2%）和呃逆（3.2%）。未发生治疗相关严重不良事件。皮疹和HTG分别发生于2例（6.5%）和1例（3.2%）患者；未发生高胆固醇血症或ALT/AST升高。
在所有剂量水平中，共有42例患者可进行疗效评估，其中11例（26.2%）达到部分缓解（PR）。客观缓解率为26.2%（95%CI：13.9%～42.0%），疾病控制率（DCR）为78.6%（95%CI：63.2%～89.7%），中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月（95%CI：2.9～11.2个月），9个月PFS率为37.4%（95%CI：16.5%～58.3%）。在进食状态下接受RP2D剂量QLC1101 1200 mg每日2次治疗的31例患者中，22例可进行疗效评估，其中5例（22.7%）达到PR；DCR为90.9%（95%CI：70.8%～98.9%），mPFS尚未达到，9个月PFS率为67.1%（95%CI：30.0%～87.6%）。
结论
QLC1101在携带KRAS G12D突变的晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性，并显示出初步抗肿瘤活性，支持进一步开展QLC1101相关研究。目前，针对包括胰腺导管腺癌在内的其他实体瘤患者的入组仍在进行中。
OA12.03 HS-10370联合阿得贝利单抗和化疗一线治疗晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌的疗效和安全性
英文标题
Efficacy and Safety of HS-10370 Combined With Adebrelimab and Chemotherapy in First-Line Advanced KRAS G12C-Mutated NSCLC
讲者童凡
引言
HS-10370是一种具有选择性、共价结合特征且可口服利用的KRAS G12C抑制剂。HS-10370联合阿得贝利单抗和含铂化疗可能产生协同抗肿瘤作用，从而改善携带KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床结局。本文报告一项Ⅰb期研究（NCT06594874）的结果，旨在评估HS-10370联合阿得贝利单抗和化疗一线治疗晚期KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性。
方法
既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，且携带KRAS G12C突变，接受HS-10370（400 mg或800 mg）口服、每日1次，联合阿得贝利单抗（20 mg/kg）静脉输注、每3周1次，以及培美曲塞（500 mg/m²）联合顺铂（75 mg/m²）或卡铂（AUC 5 mg·mL⁻¹·min⁻¹）静脉输注、每3周1次；含铂化疗治疗4～6个周期。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究目标包括安全性、耐受性和疗效。
结果
截至2026年2月17日，共有55例患者至少接受过1次研究治疗。患者中位年龄为63岁，女性占16.4%，87.3%的患者ECOG体力状况评分为1分。中位随访时间为9.8个月（四分位距：8.8～11.4个月）。在54例可进行疗效评估的患者中，初步客观缓解率（ORR）为87.0%，疾病控制率（DCR）为98.1%。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，9个月DoR率为92.4%。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，12个月PFS率为80.2%。在不同PD-L1表达亚组中均观察到治疗疗效（表1）。
表1
所有患者均发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中80.0%为3～4级事件。发生率≥15%的3级及以上TRAEs包括中性粒细胞减少（43.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（32.7%）、贫血（32.7%）、白细胞计数减少（25.5%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（16.4%）。5.5%的患者因TRAEs停止所有研究治疗。未发生5级TRAEs。总体而言，血液学和肝脏相关不良事件可通过调整剂量和/或糖皮质激素治疗进行管理。
结论
HS-10370联合阿得贝利单抗和含铂化疗一线治疗晚期KRAS G12C突变NSCLC，在不同PD-L1表达水平患者中均显示出可管理的安全性和较好的抗肿瘤活性。上述结果支持进一步随访生存结局，以确定Ⅲ期推荐剂量，并在随机Ⅲ期试验中开展进一步评价。
OA12.04 EGFR突变非小细胞肺癌一线应用阿米万妥单抗、拉泽替尼联合培美曲塞的单臂Ⅱ期研究：AMIGO-1（LACOG 0821）
英文标题
A Single-Arm Phase 2 Study of First-Line Amivantamab, Lazertinib, Pemetrexed in EGFR-mutant NSCLC: AMIGO-1 (LACOG 0821)
讲者William William Jr., MD
引言
阿米万妥单抗（AMI）联合拉泽替尼（L）在EGFR突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中已显示出较高的治疗活性。EGFR抑制剂联合化疗可改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究者推测，在AMI+L基础上加用培美曲塞，可能进一步改善患者的临床结局。
方法
AMIGO-1（NCT05299125）是一项多中心、单臂Ⅱ期研究。研究纳入既往未经治疗、携带EGFR突变（Ex19del或L858R）的晚期NSCLC患者，ECOG体力状况评分为0～1分。患者接受拉泽替尼240 mg口服、每日1次，并联合阿米万妥单抗和培美曲塞500 mg/m²静脉给药，每21天为1个治疗周期。主要终点为18个月PFS率（18m-PFS）。研究设计采用单组卡方检验，单侧α值为0.10；在纳入49例患者的情况下，研究具有80%的把握度检测18m-PFS率由50%提高至65%。研究方案设计时，历史对照为奥希替尼，其被视为当时的标准治疗。
结果
2023年5月至2024年8月期间，研究在巴西13家中心共入组54例患者。患者中位年龄为62岁，女性占65%，白人占71%，黑人或混合族裔占28%，从不吸烟者占63%，43%的患者存在脑转移，61%的患者携带Ex19del突变。
18m-PFS率为66.7%（80%CI：57.5%～74.4%；P=0.0045）。在21个PFS事件中，9例患者在疾病进展前死亡，其中6例死亡与治疗相关。18个月疾病进展时间率为80.3%（80%CI：71.4%～86.7%）。18个月时，OS率为74.3%（80%CI：65.4%～81.3%），肺癌特异性生存率为91.1%（80%CI：83.8%～95.2%）。中位随访时间为22.9个月，中位PFS为25.1个月（80%CI：20.2个月至未达到），中位OS尚未达到。
67%的患者发生3级及以上血液学不良事件，主要为中性粒细胞减少，其中11例发生中性粒细胞减少性发热；91%的患者发生3级及以上非血液学不良事件。共有9例患者发生5级不良事件，其中6例与治疗相关，包括5例感染和1例胰腺炎。经过安全性评估后，研究对培美曲塞方案进行了调整，此后未再发生治疗相关死亡。
AMI、L和培美曲塞的中位治疗持续时间分别为12.9个月、19.9个月和11.5个月。与L858R患者相比，Ex19del患者的PFS风险比（HR）为0.81（80%CI：0.46～1.42）；与无脑转移患者相比，存在脑转移患者的PFS HR为2.00（80%CI：1.12～3.56）。与既往预期不同，在液体活检（FoundationOne Liquid CDx）中可检测到EGFR突变的患者，与未检测到EGFR突变的患者相比，PFS反而更有利（HR=0.82，80%CI：0.44～1.53）。携带TP53共突变的患者与不携带TP53共突变的患者相比，也显示出更有利的PFS（HR=0.63，80%CI：0.34～1.18）。
结论
AMIGO-1研究达到了主要终点，与历史对照相比显示出PFS改善。在TP53共突变以及基线液体活检可检测到EGFR突变等预后较差的亚组中，治疗获益似乎更为明显，其结局可能优于既往AMI+L治疗的历史数据。然而，治疗相关毒性可能限制了总体获益。上述结果支持进一步评估AMI+L联合培美曲塞的治疗方案，尤其是在预后较差的患者中。需要结合随机对照研究和更长期随访结果，对该联合方案的疗效与风险进行进一步确认。
苏公网安备32059002004080号
