上期病例
患者基本情况
患者男性，58岁
病史
因“体检发现右肺上叶结节2周”就诊。无明显咳嗽、咳痰、咯血、胸痛及发热，无近期体重下降。既往体健，吸烟30包年，已戒烟3年。体格检查未见明显异常，ECOG PS评分0分。
辅助检查：
胸部增强CT：右肺上叶后段见一实性结节，大小约2.6 cm×2.2 cm，呈分叶状，边缘可见毛刺及胸膜牵拉，邻近小支气管截断；未见明确阻塞性肺炎及肺不张。右肺门及纵隔未见明确肿大淋巴结。
PET-CT：右肺上叶结节FDG代谢增高，SUVmax 5.8；右肺门及纵隔淋巴结未见明确异常代谢；全身其他部位未见明确转移征象。
头颅增强MRI未见颅内转移。肺功能及心功能检查提示患者可以耐受肺叶切除术。
经多学科讨论，考虑右肺上叶原发性肺癌可能性大。患者接受胸腔镜下右肺上叶切除术及系统性肺门、纵隔淋巴结清扫。
术后病理结果如下：
右肺上叶浸润性腺癌，肿瘤最大径2.6 cm；
腺泡型约55%，实体型约25%，微乳头型约20%。
可见气腔内播散；
可见脉管内癌栓；
未累及脏层胸膜；
未累及叶支气管；
支气管、血管及肺实质切缘均为阴性；
共清扫淋巴结24枚，其中右肺上叶段支气管旁淋巴结、4R区淋巴结各见1枚转移；
术后肿瘤组织基因检测结果：
ALK融合阳性
EGFR敏感突变、ROS1、RET、MET exon 14跳跃突变、BRAF V600E、KRAS G12C突变阴性；
TP53突变阳性。
PD-L1检测采用22C3抗体，TPS为70%。
术后4周复查胸部增强CT未见明确肿瘤残留或转移。外周血tumor-informed ctDNA检测阴性。
患者术后恢复良好，ECOG PS评分0分，肌酐清除率正常，无明显听力损害及周围神经病变。
答题情况
答案解析
题目1：根据第8版肺癌TNM分期，该患者最准确的术后病理分期是
答案：B
解析：患者原发肿瘤最大径为2.6 cm，未累及脏层胸膜、叶支气管及邻近重要结构。根据第8版肺癌TNM分期：
肿瘤最大径＞2 cm且≤3 cm，属于 T1c；
第12站淋巴结属于同侧肺内淋巴结，为N1淋巴结；
第4R站淋巴结属于同侧纵隔淋巴结，为N2淋巴结；
淋巴结分期应按照最高级别的阳性淋巴结确定，因此本例为 N2；
未发现远处转移，为 M0。
因此，该患者的术后病理分期为：pT1cN2M0，ⅢA期。
需要注意的是，微乳头型成分、实体型成分、气腔内播散和脉管癌栓均提示较高的复发风险，但这些因素本身不改变TNM分期。
题目2：综合患者的病理分期、ALK融合状态及现有循证依据，以下术后辅助治疗策略最合理的是
答案：B
解析：该患者为完全切除的ALK融合阳性ⅢA期非小细胞肺癌，具有明确的术后复发风险，应接受辅助系统治疗。
目前，完全切除ALK阳性NSCLC的术后辅助ALK-TKI治疗已有两项Ⅲ期随机研究提供证据，但两项研究的设计并不完全相同。
ALINA研究：纳入完全切除的ALK阳性ⅠB—ⅢA期NSCLC患者，直接比较：阿来替尼辅助治疗2年 vs 含铂双药辅助化疗4个周期。结果显示，阿来替尼较含铂化疗显著改善无病生存，并明显降低中枢神经系统复发风险。该研究证明，对于符合条件的完全切除ALK阳性NSCLC患者，阿来替尼可以作为优于传统辅助化疗的治疗选择。
ELEVATE研究：纳入完全切除的ALK阳性ⅠB—ⅢB期NSCLC患者。患者在完成辅助化疗后，被随机分配接受：恩沙替尼225 mg，每日1次，治疗24个月 vs 安慰剂。结果显示，恩沙替尼显著改善无病生存；在总体人群中，恩沙替尼组与安慰剂组的无病生存率分别为87.3%和57.2%，疾病复发或死亡风险显著下降。
对于本例，合理原则是选择具有术后辅助治疗证据的ALK-TKI。具体选择阿来替尼还是恩沙替尼，应结合批准适应证、指南推荐、药物可及性、不良反应特点及患者意愿。
题目3：患者PD-L1 TPS为70%。关于术后辅助免疫治疗，以下判断最准确的是
答案：C
解析：该患者PD-L1 TPS为70%，但同时存在明确的ALK融合驱动基因。对于肺癌生物标志物，不能孤立解读PD-L1表达水平。
ALK融合是明确的致癌驱动事件。ALK阳性肺癌的肿瘤生物学和免疫微环境与无驱动基因肺癌不同，即使PD-L1表达较高，也不能简单按照PD-L1高表达、无驱动基因NSCLC的治疗模式选择免疫治疗。
本例已经具有直接、明确的辅助ALK-TKI治疗证据，因此术后治疗应优先围绕ALK靶向治疗展开，而不是因为PD-L1 TPS达到70%就改用辅助免疫治疗。
同时，目前缺乏以下治疗策略的循证依据：
ALK-TKI与PD-1或PD-L1抑制剂同步联合；
ALK-TKI治疗结束后常规序贯免疫治疗；
仅凭PD-L1高表达，以免疫治疗替代辅助ALK-TKI。
此外，ALK-TKI与免疫治疗的不合理联合或紧密序贯还可能增加肝功能异常等不良反应风险。 题目4：关于该患者是否需要术后放射治疗，以下判断最合理的是
答案：C
解析：该患者存在第4R站淋巴结转移，属于pN2，但同时具有以下特点：
已完成R0切除；
仅有单站纵隔N2转移；
阳性淋巴结数目少；
无淋巴结结外侵犯；
已接受系统性肺门、纵隔淋巴结清扫；
其余多个纵隔及肺门淋巴结均为阴性。
因此，患者虽然属于pN2，但并不等于必须常规接受术后放射治疗。
参考：
Lung ART研究是一项Ⅲ期随机研究，比较完全切除、经病理证实N2的NSCLC患者接受纵隔PORT与不接受PORT。结果显示，PORT虽然可以降低部分纵隔复发风险，但没有显著改善无病生存，并增加了心肺相关毒性。因此，三维适形PORT不能作为所有完全切除pN2患者的常规标准治疗。
PORT-C研究纳入完全切除并完成辅助化疗的pⅢA-N2 NSCLC患者。主要分析结果同样显示，PORT未显著改善无病生存或总生存，尽管可以改善局部控制。研究提示，PORT的价值更可能存在于经过选择的高局部复发风险患者，而不是所有pN2患者。
因此，PORT应根据以下因素个体化决策：
切缘是否阳性；
N2为单站还是多站；
阳性淋巴结数量及比例；
是否存在巨大、融合性淋巴结；
是否存在结外侵犯；
纵隔淋巴结清扫是否充分；
患者心肺功能及放疗相关毒性风险。
本例为单站、非巨大N2，R0切除，无结外侵犯，淋巴结清扫充分，因此不常规推荐PORT，可在多学科讨论中根据具体局部复发风险进行个体化评估。
需要注意的是，微乳头成分、气腔内播散和脉管癌栓提示总体复发风险较高，但并不能直接证明复发一定发生在纵隔，也不能单独作为常规PORT的依据。
题目5：关于该患者术后tumor-informed ctDNA阴性结果的理解，以下哪项最合理
答案：B
解析：Tumor-informed ctDNA检测是先根据患者肿瘤组织中的个体化突变信息设计检测方案，再在血浆中追踪相同分子改变，因此具有较高的特异性。
该患者术后ctDNA阴性，说明在当前采血时间点和检测灵敏度下，外周血中未检出明确的肿瘤来源分子信号。一般而言，术后ctDNA阴性患者的复发风险低于ctDNA阳性患者。
TRACERx研究通过个体化、肿瘤知情性的ctDNA方法对可切除NSCLC患者进行动态监测，显示术后ctDNA阳性能够识别高复发风险患者，并可在影像学复发前提示分子复发。研究也显示，部分最终复发患者在单次术后检测时仍可能为ctDNA阴性，说明阴性结果不能完全排除微小残留病灶。
ctDNA阴性可能受多种因素影响：
术后残留肿瘤负荷极低；
肿瘤本身ctDNA释放较少；
采血时间过早或样本量有限；
检测深度及最低检出限有限；
残留病灶位于中枢神经系统等ctDNA释放较少的部位；
单次阴性不能代表整个随访过程持续阴性。
因此，ctDNA目前更适合作为：
术后复发风险分层工具；
动态疗效和分子复发监测工具；
临床试验入组及干预研究指标。
对于本例，ctDNA阴性不能等同于“分子学治愈”，也不能作为省略辅助ALK-TKI的依据。患者仍应按照病理分期、ALK融合状态及已有Ⅲ期研究证据接受规范辅助治疗。
苏公网安备32059002004080号
