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首次报道SCLC外周血免疫抑制分子的分布为肿瘤免疫治疗又添新证

2015年05月19日

一年一度的ASCO即将拉开帷幕，这是肿瘤学者们的盛宴，通过展示各个中心的研究成果，推动肿瘤界的学术发展；借助学习交流的平台，提高肿瘤学者对肿瘤的预防和诊治水平。2015年的主题是“Illumination& Innovation”，将数据转换为知识，共享资源，改善病人预后。中国学者也越来越多的参与到国际舞台上。来自吉林省肿瘤医院的Ying Cheng等首次报道了免疫抑制分子CTLA4、PD-1和PD-L1在SCLC外周血中的分布与临床意义，为肿瘤免疫治疗添新证。

背景：

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）是目前最引人注目的肿瘤免疫调节治疗靶点，然而其在小细胞肺癌（SCLC）外周血的分布及临床价值却不清楚。

方法：

入组60例健康人群和230例未化疗的SCLC患者。收集化疗前（基线）和第2周期化疗后的血标本，流式细胞技术分析CTLA4、PD-1或PD-L1、CD3、CD4、CD8或CD25水平。组化法明确PD-1在SCLC细胞系H446的表达。

结果：

1. SCLC患者外周血中CTLA4+、CD3+CTLA4+和CD4+CTLA4+细胞的比例分别为（1.06±1.15）%、（4.12±5.30）%和（3.95±2.80）%。PD-1、CD3+ PD-1+和CD4+ PD-1+细胞比例分别为（7.96±3.38）%、（25.86±8.49）%和（20.92±8.31）%。与对照组无明显差异。2. 与对照组相比，SCLC组中CD4+ CD 25+CTLA4+细胞呈高表达，而CD8+ PD-1+细胞呈低表达，均有统计学差异（表1）。与年龄、性别、吸烟史或疾病分期均无关。

表1

细胞标记	对照组（%）	SCLC组（基线）（%）	P值
CD4+ CD 25+CTLA4+	1.91±1.27	6.77±4.71	<0.001
CD8+ PD-1+	22.56±4.21	11.49±5.23	<0.001

3. 第2周期化疗后，CD4+ CD 25+CTLA4+细胞比例（5.77±3.77）%比基线水平下降（P=0.04），但CD8+PD-1+细胞在化疗前后并无明显改变。期中分析指出治疗前后无论CD4+CD25+CTLA4+还是CD8+PD-1+细胞均与PFS或OS无关。虽然PD-1在H446细胞中高表达，但在外周血中却罕见。

结论：

首次评估了SCLC外周血中调节性T细胞中CTLA4呈高表达，CD8+PD-1+呈低表达，预示各自参与了免疫调节的独立机制。化疗前后CD4+ CD25+CTLA4+细胞比例的改变提示其在预测疗效中的潜在价值。

点评：

PD-1程序性死亡受体作为重要的免疫抑制分子，通过抑制T/B细胞激活，避免过度激活的T/B细胞发生自身免疫反应，维持机体稳态，但肿瘤细胞中PD-L1呈高表达，使PD-1信号通路激活，持续抑制T/B细胞活性，导致肿瘤逃逸。PD-1抗体就是通过抑制PD-与PD-L1的结合，阻断信号通路激活，使T细胞恢复杀伤肿瘤细胞的功能。近两年来，多项临床研究指出PD-1抗体（Pembrolizumab）在乳腺癌、肺癌、胸腺间皮瘤、淋巴瘤、黑色素瘤中发挥持久抗肿瘤活性，CTLA4（CD152）是T细胞表面的一种跨膜蛋白，也参与免疫反应的负调节，有望成为新的分子靶点。CD4+CD25+是一种新的免疫调节性T细胞，发挥抑制性免疫调节作用，维持机体耐受，然而这些潜在分子靶点在SCLC却鲜见报道。本研究初步报道了其在SCLC中的分布与临床价值，提示CD4+CD 25+CTLA4+可能成为评价疗效的潜在靶点。然而，需要深入评估其他干扰因素，尤其是检测方法重复性等方面，需要进一步扩大病例，对化疗的病人进行分组，多点检测，明确其价值。

文章来源：YingCheng, et al. Distribution and clinical significance of CTLA4, PD-1 and PD-L1in peripheral blood of patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 7574)