异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变约见于6%～10%的急性髓系白血病（AML）患者。IDH1突变导致2-羟戊二酸异常积累和髓系分化阻滞，这为精准诊疗提供了明确的干预靶点。对于不耐受强化诱导化疗（unfit）的新诊断（ND）AML患者，治疗以低强度化疗方案为主，生存结局仍有较大改善空间。国内外指南已将艾伏尼布联合阿扎胞苷（IVO+AZA）列为IDH1突变unfit ND AML的首选方案。这意味着IDH1突变检测与治疗选择需要在初诊阶段同步推进，使基因检测结果真正参与一线治疗决策 1-5 。本期特邀四川大学华西医院吴俣教授，结合2026年欧洲血液学协会（EHA）年会及关键临床研究，梳理该人群从低强度治疗走向精准靶向的证据演进，为广大临床医生提供循证参考。
在IDH1抑制剂获批一线适应证前，维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN+AZA）是unfit ND AML的标准方案之一。一项对Ⅲ期VIALE-A研究（NCT02993523）和Ⅰb期研究(NCT02203773)的汇总分析显示：VEN+AZA治疗伴mPRS(分子学预后风险标记，依TP53、FLT3-ITD和K/NRS突变状态)的unfit ND AML预后改善有限，mPRS中等获益组和mPRS低获益组的OS分别为12.5个月和5.5个月 6 。
VIALE-A研究和真实世界研究一致提示：VEN+AZA对IDH1突变ND AML患者的整体疗效和长期获益仍存在局限 7-10 。 VIALE-A研究长期随访，亚组分析显示：接受VEN+AZA治疗的34例IDH1突变患者中位总生存期（OS）为10.2个月，低于58例IDH2突变患者的中位OS为27.5个月 7,8 （图1） 。中国安徽合作血液病学组（ACHG）的多中心回顾性研究和美国REAL-IDH回顾性研究结果显示，接受VEN+去甲基化药物（HMA）治疗的IDH1突变患者的中位OS分别为13.3个月(N=43例)和14.6个月（N=53例）。
图1 VIALE-A研究IDH1突变（左）和IDH2突变（右）亚组的OS
上述结果共同提示，对于有明确驱动突变的人群，仅依赖常规方案仍难充分释放长期获益，针对IDH1突变的精准干预具有明确的临床必要性 7-10 。与此同时，因VEN+AZA治疗过程中存在骨髓抑制，围绕VEN给药时长的研究探索，OPTI-AML研究与LD-VenEx研究二者结果尚不完全一致，缩短VEN给药时长能否在维持疗效的同时降低毒性仍有待进一步明确，更多的临床研究也在积极探索中 8,11,12 。
2026年6月， IVO+AZA在中国获批用于IDH1突变、年龄≥75岁或因合并症无法接受强化诱导化疗的ND AML成人患者， 使精准靶向得以前移至初治阶段。
全球随机、双盲、Ⅲ期AGILE研究比较了IVO+AZA与安慰剂（PBO）+AZA治疗IDH1突变unfit ND AML的临床疗效和安全性，不仅是确立该方案一线价值的核心证据，更重要的是，AGILE研究回答了一个关键临床问题：将驱动基因靶向治疗前移至一线，能否把分子层面的精准干预转化为持久疾病控制和生存改善 13 。
深度缓解转化为持久生存获益
AGILE研究主要分析中，相较于PBO+AZA，IVO+AZA将CR率提高至47%，CR+CRh率提高至53%；获得CR的患者中，12个月维持CR率达到88%；中位随访28.6个月时， IVO+AZA将中位OS由7.9个月延长至29.3个月，死亡风险降低58%。大中华区亚组中 ，IVO+AZA组CR率为50%；中位随访22.4个月时， 中位OS为30.6个月 ，与全球总人群获益方向一致。缓解深度、缓解持续时间与OS同步改善，表明IVO+AZA的价值并非停留在短期应答，而是进一步转化为可持续的长期获益 2,13,14 。
合并共突变患者同样获益
AGILE研究分子学分析显示， 基线合并DNMT3A、SRSF2、RUNX1及RTK通路基因突变背景下，IVO+AZA组均观察到缓解和生存获益趋势 ；长期分析亦未发现可检测残留病（MRD）反应受IDH1变异类型、基线VAF或共突变数量明显影响，提示其临床获益可覆盖多种常见分子背景。因此，IVO+AZA在以上多种常见共突变背景下均可观察到临床获益，这些共突变不应被视为排除该方案治疗的理由，治疗决策更应综合IDH1驱动背景、患者状态与整体治疗目标 2,15 。
多维获益：造血恢复与患者体验同步改善
IVO通过抑制IDH1突变、促进原始细胞分化，有助于正常造血重建。全球人群中， IVO+AZA组中位绝对中性粒细胞计数（ANC）于由基线0.2×10 ⁹ /L升至第1个周期第15天（C1D15）的0.9×10 ⁹ /L，后自C1D22至D365维持在1.0-2.0×10 ⁹ /L，之后持续维持在1.3-3.9×10 ⁹ /L的正常范围 ；53.8%的基线输血依赖患者实现红细胞和血小板双重输血独立。大中华区亚组平均中性粒细胞计数由基线0.652×10 ⁹ /L升至C1D15的4.44×10 ⁹ /L，随后维持在1.5×10 ⁹ /L以上。 从C5D1至C19D1，IVO+AZA组总体健康状况评分（除C17D1外）均达到有临床意义的改善阈值，疲乏、食欲减退和疼痛等指标总体较基线维持或改善。 对于高龄或合并症较多的unfit患者，造血恢复、减少输血依赖和维持/改善生活质量直接影响治疗能否长期持续，也是评价一线方案临床价值的重要维度 2,14,16,17 。
长期安全性稳定，重点风险可识别、可管理
长期随访未发现新的安全信号，IVO+AZA组≥3级发热性中性粒细胞减少症（FN）、感染和肺炎发生率分别为27.8%、22.2%和22.2%，≥3级QTc间期延长和分化综合征（DS）发生率分别为12.5%和4.2%。QTc间期延长和DS是需要重点监测的不良事件，通过心电图、电解质监测以及早期识别和规范处理，多数可得到有效管理。在规范监测框架下识别并管理这些靶向相关风险，有助于患者持续接受治疗，进而实现长期获益 2 。
ALIDHE 研究：前瞻性研究验证多维获益
ALIDHE研究是一项国际、单臂、开放标签Ⅲb期前瞻性研究，124例IDH1突变ND AML患者的中位治疗持续时间为6.2个月。总人群CR率为46.0%，CR+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）+CRi率为58.9%，客观缓解率（ORR）为62.9%； 基线合并NPM1、DNMT3A、SRSF2、RUNX1和RTK通路突变亚组的CR+CRh+CRi率分别为85.7%、69.4%、69.8%、61.3%和42.4% 18 。
至第18个周期，平均中性粒细胞计数由基线0.97×10 ⁹ /L升至1.94×10 ⁹ /L，骨髓原始细胞比例由44.3%降至2.2%；在基线输血依赖的56例患者中，24例（42.9%）转为持续至少24周的输血独立。≥3级QTc间期延长和≥2级DS发生率分别为8.1%和12.1%，阶段性安全性结果总体与AGILE研究一致 18 。
IVOOBS 研究：回顾性研究补充复杂患者证据
法国IVOOBS研究纳入49例IDH1突变ND AML患者，其中33例接受IVO+AZA。CR率为55%，CR+CRi+CRh率为73%；中位随访16.6个月，中位OS尚未达到，2年OS率为52% 19 。
以上两项研究从前瞻性和回顾性场景共同支持AGILE研究结果的临床可转化性（见表1）。这说明随机研究中的获益并非只存在于严格筛选的人群中，而有望延伸至年龄更大、体能状态较差或共病更复杂的日常诊疗患者 18,19 。
表1 IVO+AZA治疗IDH1突变unfit ND AML的研究结果汇总
基于持续积累的临床证据，2024年欧洲白血病网（ELN）AML指南提出低强度治疗下遗传风险分类，将 TP53野生型、接受IVO+AZA治疗的IDH1突变AML归入预后良好组，且不论患者是否携带激活信号基因突变 ，体现了分子特征与具体治疗共同决定预后的新框架。这一变化也传递出重要观念：AML预后并非完全由基因本身预先决定，匹配的治疗方案能够重塑特定分子亚型的风险归属 2,20 。
2025年发表于Blood Neoplasia的 美国回顾性研究 纳入280例IDH1突变ND AML患者，其中181例接受IVO+HMA，99例接受VEN+HMA。除AML伴RUNX1::RUNX1T1、AML伴骨髓增生相关和AML伴其他未定义的基因异常外，两组基线特征无统计学差异 21 。经调整分析显示，IVO+HMA组与VEN+HMA组的CR率分别为42.5%和26.3%，复合CR+CRi/p率为63.0%和48.5%，中位最佳缓解时间为3.3个月和4.1个月，6个月无事件生存率（EFS）为55.8%和38.4%，其他研究结果见图2 21 。研究作者认为，应予以考虑IVO+AZA作为这一亚组患者的首选标准治疗方案 21 。
研究者进一步分析了VEN+HMA组实际VEN暴露情况。仅26.2%的患者每周期VEN暴露时间达到22～28天，而42.4%的患者每周期VEN用药≤7天 21 。≤7天亚组未观察到≥3级不良事件减少，且前12周非计划紧急医疗使用更高，提示VEN暴露不足可能影响疾病控制 21 。 研究结果显示，IVO+HMA与VEN+HMA在临床缓解、安全性及紧急医疗使用方面呈现差异，为IDH1突变ND AML患者一线治疗选择提供了真实世界依据 21 。
图2 VEN+HMA vs IVO+HMA治疗IDH1突变unfit ND AML的研究结果
一项回顾性真实世界研究 比较了先IVO后VEN（IVO→VEN，N=25）与先VEN后IVO（VEN→IVO，N=105）两种序贯模式，两组中位年龄分别为68岁和71岁，查尔森合并症指数（CCI）均为1，初始诊断后的中位随访时间分别为22个月和18个月 22 。与VEN→IVO相比，IVO→VEN组治疗持续时间更长（4.7个月 vs 3.0个月，p=0.0285）、输血独立比例更高（52.0% vs 25.7%，p=0.0155）、人均每月输血次数更少（0.57 vs 1.11，p<0.0001）和人均每月住院次数更少（0.27 vs 1.37，p<0.0001），ICU入住率和急诊就诊率分别为0% vs 4.8%和8.0% vs 24.8%，见图3 22 。 另一项欧洲多中心的回顾性真实世界研究， 调查覆盖了1065例unfit ND AML患者，IDH1突变检测率为79.9%；接受IVO+AZA的19例患者中，医生报告的治疗满意率为94.7% 23 。
图3 IVO→VEN与VEN→IVO两种序贯模式的研究结果
随着IDH1突变精准治疗证据不断积累，临床决策也正在从“何时使用IVO”转向“如何更早识别并合理应用IVO”。现有真实世界探索提示，早期采用IVO-based方案可能有助于延长治疗持续时间，减少治疗相关毒性及紧急医疗资源使用，并为患者全程管理提供更优策略 22,23 。
专家点评
随着AML分子分型和精准治疗的发展，IDH1突变AML这一亚型正在迎来治疗模式的转变。IDH1突变unfit ND AML的治疗正从“低强度化疗”走向“分子靶向主导”。IVO+AZA方案适应证的获批，为IDH1突变unfit ND AML患者提供了基于分子特征选择治疗方案的新策略。AGILE研究及后续真实世界研究数据显示，IVO+AZA不仅能够提高缓解率并延长生存，同时在造血恢复、输血依赖改善和患者长期治疗体验方面展现出临床价值，推动IDH1突变AML治疗从传统低强度治疗进一步迈向精准治疗时代。
未来，围绕IVO-based治疗策略的优化仍在持续探索。除治疗序贯顺序的探索外，VEN+HMA+IVO等联合方案也正在开展相关研究，旨在进一步提高缓解深度并优化长期获益，其临床应用前景值得期待。因此，对于ND AML患者，尤其是老年及不适合强化疗人群，应进一步强化分子检测意识，推动IDH1突变快速筛查和结果前移（如尽量在3-5天内获得检测结果），在诊疗早期识别可能从靶向治疗中获益的患者，并结合患者疾病特征、治疗目标及全程管理需求，尽早制定IVO-based治疗策略，以实现更精准、更长期的疾病控制 2,24 。
博士 教授 主任医师 博士生导师
四川大学华西医院血液科 副主任/党支部书记
日本国立金沢大学癌症研究所博士
美国纽约MSKCC访问学者
四川省学术技术带头人
四川省卫健委学术技术带头人
日本免疫学会会员
美国血液学会国际会员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长
中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长
中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员
CSCO白血病专委会常委
《中华血液学杂志》编委会通讯编委
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员
四川省医学会血液学分会副主任委员
四川省医师协会血液科医师分会副会长
四川省医学会罕见病专委会常委
成都医学会血液病专委会主任委员
参考文献
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编辑：中国医学论坛报社 魏子湘
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