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前沿进展 | 合并用药对III期不可手术切除NSCLC患者疗效的影响

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究发现，质子泵抑制剂（PPI）和抗生素的使用对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫治疗时产生不良影响，可能与肠道菌群被破坏有关。近期，PACIFIC事后分析结果发表于Lancet Oncology，该研究探索了接受免疫治疗的同时接受PPI或抗生素治疗对不可手术切除的III期NSCLC患者疗效的影响。

研究背景

近期关于癌症免疫相关的研究强调了微生物在免疫响应以及肠道微生态调节中的重要作用。在转移性NSCLC患者中，合并使用PPI及系统的抗生素治疗与免疫检查点抑制剂疗效较差有关，主要和肠道微生态被破坏有关，但这一结论是否适合于早中期NSCLC患者并不明确。度伐利尤单抗是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，在PACIFIC研究中，对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后未进展的患者给予度伐利尤单抗治疗，相较于安慰剂显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），成为这部分患者的标准治疗。该事后分析旨在探索合并使用PPI及抗生素对此类患者接受免疫治疗疗效的影响。

研究方法

PACIFIC研究是一项III期、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，本研究是PACIFIC研究的事后分析。研究纳入III期不可手术切除的局部晚期NSCLC患者，患者接受2周期以上含铂双药化疗及同步放疗后，未出现疾病进展的患者，按2:1的比例随机分为度伐利尤单抗10 mg/kg，每两周一次或安慰剂治疗。治疗上限为12个月，无论患者PD-L1表达水平，EGFR突变状态及ALK融合状态均允许入组。主要研究终点为PFS和OS。研究数据提取自PACIFIC研究的数据库，PPI和抗生素暴露定义为随机化前30天内，接受过口服或静脉PPI或系统抗生素治疗。

研究结果

共计664例患者有相应数据，4例患者随机后未接受治疗，因此研究共纳入660例患者，包括449例患者接受免疫治疗，211例患者接受安慰剂治疗。接受免疫治疗的449例患者中，183例暴露于PPI治疗，44例暴露于抗生素治疗，199例患者暴露于PPI或抗生素治疗；211例接受安慰剂治疗的患者，80例暴露于PPI治疗，25例暴露于抗生素治疗。88例患者暴露于PPI或抗生素治疗。

图1 入组流程图

就PPI暴露而言，暴露患者与非暴露患者在性别、年龄、PS评分、分期、诱导治疗阶段的影像学响应、PD-L1表达水平、吸烟状态、种族、EGFR突变状态、糖皮质激素使用等均衡可比，但组织病理状态两组不均衡，PPI暴露组患者非鳞癌占比为48.7%，低于暴露组的58.7%，P=0.014；接受安慰剂治疗的患者，抗生素是否暴露的患者，基线特点均衡可比。

图2 基线特征

全组中位随访时间62.4个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为14.4个月和8.2个月，中位OS分别为47.7个月和27.8个月。在度伐利尤单抗组，基线暴露于PPI与较差的PFS有关，两组中位PFS分别为9.4个月和17.2个月，HR=1.57，P＜0.0001；并与较差的OS有关，两组中位OS分别为33.0个月和57.9个月，HR=1.66，P＜0.0001，但安慰剂组未观察到基线PPI或抗生素暴露与患者PFS或OS有关。

基线抗生素暴露同样与较差的疗效有关，两组中位PFS分别为9.2个月和15.6个月，HR=1.50，P=0.016，但未观察到与OS的相关性，两组中位OS分别为37.7个月和49.2个月，HR=1.33，P= 0.16。在安慰剂组未观察到抗生素暴露与患者疗效有关。

图3 PPI及抗生素暴露与疗效的关系

多因素分析发现，暴露于PPI导致患者疾病进展或死亡风险提高1.59倍，P=0.000，死亡风险增加1.69倍，P＜0.007；抗生素暴露导致患者疾病进展或死亡风险增加1.47倍，P=0.025，但未观察到抗生素暴露与患者OS的相关性。

图4 多因素分析

研究结论

这项事后分析发现，对于III期不可手术切除的NSCLC患者，接受度伐利尤单抗维持治疗过程中，接受PPI和系统抗生素治疗与患者较差的疗效有关。

研究解读

在晚期肺癌的部分研究发现，接受免疫治疗的同时接受PPI或抗生素治疗可能对患者的疗效造成不良影响。本研究借助前瞻性随机对照临床研究数据，进行事后分析发现，对于不可手术的III期NSCLC患者，在接受免疫维持治疗的同时接受PPI治疗可能导致不良预后。但需要注意的是：

①患者使用PPI和抗生素，意味着患者存在合并症，到底是PPI和抗生素的使用导致了患者较差的预后，还是合并症的存在导致了患者较差的预后并不明确，这意味着混在因素未被充分控制；此外，对于抗生素使用对免疫疗效的不良影响，多数研究归因于抗生素对胃肠菌群的影响，而抗生素种类繁多、胃肠道菌群种类亦非常多，是否所有抗生素均会影响患者预后，不同类型抗生素是否有区别？该研究并未进一步分析抗生素类型以及其对预后的不同影响。

②该研究为事后分析，两组间基线特征可能存在不均衡：部分变量的组间比较P值已接近0.05，接近统计学显著性阈值。基线不均衡可能引入混杂偏倚，影响疗效评估的可靠性，因此在解读研究结果时需特别谨慎。

③事后分析并不参与I类错误控制，故即使P值＜0.05，也不能认为有统计学差异，且终点显著性水平未预先指定，因此无法得出确切结论。

参考文献

Brunetti L, Santo V, Pinato DJ, et al. Differential impact of proton pump inhibitors and antibiotics on immunotherapy efficacy after chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: a post-hoc analysis of the PACIFIC trial. Lancet Oncol. 2026 Jul 3:S1470-2045(26)00191-9. doi: 10.1016/S1470-2045(26)00191-9. Epub ahead of print. PMID: 42398520.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno