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HER2突变晚期NSCLC二线治疗的真实世界临床特征与预后分析

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管针对人表皮生长因子受体2（HER2）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）靶向疗法已相继获批，但关于该人群在真实世界（尤其是二线治疗阶段）的临床特征和预后数据仍然十分有限。近日发表的一项大规模研究通过分析日本全国范围内的数据，详细披露了HER2突变NSCLC患者在二线治疗中的治疗模式及其生存结局，结果显示传统疗法的获益较为局限，进一步凸显了临床对高效HER2靶向治疗方案的迫切需求。

研究背景

HER2（也称为ERBB2）是多种实体瘤中的关键致癌驱动基因。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2基因突变的发生率约为2%–4%。尽管如此，肺癌领域针对HER2靶向治疗的进展历来滞后于其他癌症。目前，HER2突变NSCLC患者的一线标准治疗通常为含铂化疗±免疫治疗。

在二线治疗中，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）已在包括日本在内的多个国家获得加速批准。此外，不可逆HER2 TKI宗艾替尼近期也在日本获批用于经治晚期HER2突变NSCLC。虽然HER2已成为明确的治疗靶点且指南建议进行常规检测，但在真实临床实践中，关于这类患者的治疗模式及结局的数据依然匮乏，且现有研究多在T-DXd等新药广泛应用之前。因此，利用日本最大的癌症基因组数据库C-CAT进行回顾性筛选，对于理解该人群在有限治疗选择下的真实表现至关重要。

研究方法

本研究采用回顾性、观察性设计，数据来源于日本国家癌症中心（NCC）建立的C-CAT数据库。该数据库汇集了全日本超过10万名接受过全面基因组测序（CGP）患者的临床基因组信息。研究纳入了2019年6月至2024年8月期间在C-CAT登记、接受过二线治疗的成人NSCLC患者。研究人员根据致病性HER2突变（包括插入/重复和单氨基酸替换）识别出HER2突变队列。主要终点为患者在C-CAT登记时的临床特征总结；次要终点包括二线治疗方案的分类（化疗、免疫治疗、免疫联合化疗、分子靶向治疗MTT等）以及临床结局。临床结局通过研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和治疗持续时间（ToT）来衡量，同时统计了治疗终止的原因。

主要结果

在研究纳入的3012例NSCLC患者中，共有168例（5.6%）被鉴定为HER2突变患者。分析显示，HER2突变NSCLC患者群体具有显著的临床特征：女性占比高达53.6%，高于总人群的38.1%；不吸烟者的比例为56.5%，远高于总人群的30.4%。此外，该人群表现出高的转移倾向，98.2%的患者存在远端转移，其中脑转移的发生率（31.0%）和骨转移的发生率（38.7%）均略高于整体NSCLC人群。在遗传学层面，HER2突变常与TP53（68%）、CDKN2A（29%）和CDKN2B（21%）等基因改变共存，但与EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因基本互斥。

在二线治疗的选择上，分子靶向治疗（MTT）和单纯化疗是最主要的手段，占比分别为44.6%和36.9%，其次是免疫单药治疗（15.5%）和免疫联合化疗（3.0%）。在MTT类别中，绝大多数患者（79%）接受的是多西他赛联合雷莫西尤单抗方案。值得注意的是，由于大多数患者在T-DXd于2023年获批前就已登记，因此仅有1例患者在二线治疗中使用了T-DXd。这反映出在新型ADC药物普及前，临床缺乏针对性的标准二线方案。

从临床预后来看，HER2突变人群的二线治疗获益普遍有限。全人群的中位治疗持续时间（ToT）为4.8个月。虽然接受MTT治疗的患者中位ToT最长，达到8.1个月，但单纯化疗组（3.9个月）、免疫联合化疗组（3.2个月）和免疫单药组（5.5个月）的表现均不理想。

在疗效反应方面，HER2突变队列的客观缓解率（ORR）为33.1%，疾病控制率（DCR）为78.4%，但没有患者达到完全缓解（CR）。

在治疗终止的原因分析中，约48.8%的患者因“治疗无效”而停药，这进一步印证了现有疗法在控制病情方面的不足。

讨论与结论

本研究通过分析日本全国范围内的真实世界数据发现，HER2突变在二线治疗NSCLC人群中的发生率（5.6%）略高于常规报道，这可能与C-CAT数据库入组人群多为一线进展后寻求后线方案、具有更高基因突变检出概率的特征有关。数据证实，HER2突变NSCLC更多见于女性、非吸烟者，且极易发生脑转移和骨转移。

在治疗结局方面，本研究首次详尽展示了日本该类患者二线治疗的困境。在HER2靶向药物进入指南之前，二线治疗方案高度异质化且缺乏主导方案。尽管多西他赛联合雷莫西尤单抗等分子靶向方案相比化疗显示出一定的ToT优势，但整体缓解深度有限，且近一半的患者因病情进展而快速停药。

本研究利用日本全国性数据库C-CAT，系统描绘了HER2突变NSCLC患者在二线治疗阶段的流行病学、临床特征及预后现状。研究结果显示，尽管分子靶向治疗相较于其他方案在治疗持续时间上略有获益，但该人群的总体临床结局依然较差，真实世界中存在的巨大治疗缺口。随着新型HER2 ADC的上市，未来的研究需进一步评估这些创新疗法在改善患者长期生存和缓解深度方面的作用。

参考文献

Hofman V, Rignol G, Mograbi B, Ilié M, Riudavets M, Lopez-Rios F, Fusco N, Malapelle U, Popat S, Stenzinger A, Planchard D, Passaro A, Heeke S, Peters S, Wistuba II, Hirsch FR, Hofman P. New biomarkers for antibody-drug conjugates in lung cancer the pathologist's perspective. Lung Cancer. 2026 Jun 23;218:109507. doi: 10.1016/j.lungcan.2026.109507.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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