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2026 ASCO | 壮志难酬：AMBITION III期折戟，如何解读HR+乳腺癌免疫联合方案的现实局限？

05月29日

来源：肿瘤资讯

2026年ASCO大会正式公布日本AMBITION III期研究的完整数据，这项研究聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，旨在评估在紫杉醇联合贝伐珠单抗标准方案基础上，加用阿替利珠单抗能否进一步改善患者预后。研究设计规范、入组贴合真实临床场景，依托成熟的生物学机制与前期临床信号开展研究，最终却未达到预设的主要疗效终点。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

临床治疗缺口与机制协同，支撑试验合理设计

HR+/HER2-是乳腺癌占比最高的分子亚型，其中晚期部分患者会出现内分泌治疗耐药，或因内脏危象丧失继续内分泌治疗的机会，而紫杉类化疗联合贝伐珠单抗成为这部分人群重要的一线备选方案。该方案能够实现可观的肿瘤缓解与短期疾病控制，但患者无进展生存与长期总生存始终存在明显瓶颈，临床仍存在显著的未满足治疗需求。

AMBITION研究选择“化疗+抗血管+免疫调节药物”的三联联合方案，在生物机制上具备充分的理论支撑。

VEGF通路异常激活不仅推动肿瘤血管新生与远处转移，还会重塑肿瘤微环境，诱导免疫抑制细胞富集、削弱效应T细胞浸润，形成免疫逃逸状态。贝伐珠单抗通过靶向抑制VEGF，可促进肿瘤血管结构正常化，具备改善肿瘤免疫微环境的潜在作用。
紫杉醇化疗可诱发肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，激活机体固有及适应性抗肿瘤免疫。
阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂，能够解除免疫检查点束缚，恢复T细胞的肿瘤杀伤功能，三者在机制上形成化疗减瘤、抗血管微环境重塑、免疫治疗长效控瘤的协同逻辑。

同时，相同药物组合在三阴性乳腺癌的早期探索中（ATRACTIB研究）已观察到有效的疗效信号，也为该方案向HR+/HER2-乳腺癌拓展提供了早期循证参考。基于临床治疗缺口、通路机制合理性以及同方案跨亚型前期数据，研究者开展了这项多中心、开放标签、1:1随机对照III期临床试验。

研究入组既往未接受晚期乳腺癌化疗、内分泌耐药或合并内脏危象的HR+/HER2-患者，随机化过程按初发IV期与复发状态、有无肝转移、PD-L1表达水平进行分层平衡，以研究者评估的无进展生存期（PFS）作为主要终点，同步设置总生存期、客观缓解率及安全性等次要终点，整体试验设计符合晚期乳腺癌III期研究的学术规范与临床逻辑。

图1 AMBITION研究设计

免疫联合无统计学获益，整体安全性稳定可控

研究自2021年9月至2023年9月累计入组281例患者，中位随访时长30个月，人群基线特征高度契合真实世界诊疗现状，超三成患者为初发IV期乳腺癌，近七成合并肝转移，仅16.0%经SP142检测判定为PD-L1阳性，绝大多数患者呈现PD-L1阴性状态。

疗效终点数据客观清晰，紫杉醇联合贝伐珠单抗对照组中位无进展生存期为11.2个月，联合阿替利珠单抗的试验组为12.4个月，仅存在小幅数值延长（HR：0.88，95% CI 0.67-1.15，P=0.17），未达到统计学显著性差异。

图2 联合阿替利珠单抗并未显著增加研究人群PFS

两组客观缓解率处于相近水平，分别为71.9%与73.0%，可见加用阿替利珠单抗并未提升短期肿瘤退缩比例。

总生存期目前尚未达到成熟终点，但已显现数值上的生存获益趋势，试验组中位OS 39.1个月，对照组31.2个月，风险比0.80，暂未达到统计学差异标准。

图3 联合方案展现出OS获益趋势

安全性整体可控，两组3级及以上不良事件发生率无明显差异，阿替利珠单抗相关免疫不良反应集中表现为皮疹、肾上腺功能不全及甲状腺功能减退，均与药物已知安全谱一致。研究全程未出现治疗相关死亡，也无全新非预期安全信号，三药联合的耐受性与安全性特征稳定。

固有免疫冷表型与人群高危特质，制约免疫联合疗效

AMBITION研究未达到主要终点，可能是肿瘤固有生物学特征、入组人群基线特点、亚型间免疫异质性以及临床获益幅度等多重客观因素共同作用的结果。HR+/HER2-乳腺癌天然存在雌激素受体通路持续激活的生物学特质，这条信号通路会从分子层面抑制肿瘤抗原呈递、限制肿瘤浸润淋巴细胞募集、维持微环境内免疫抑制细胞优势，使肿瘤长期固化为免疫冷表型。贝伐珠单抗仅能调控血管生成与微环境稳态，仅能局部改善血管结构，却无法从核心通路层面破解雌激素受体介导的免疫抑制效应，难以真正实现冷肿瘤向热肿瘤的有效转化。

研究入组人群的高危特征，也在很大程度上稀释了免疫治疗的潜在获益比例。队列中高比例肝转移患者本身存在肝脏免疫豁免的生理特质，对免疫检查点抑制剂的天然应答率偏低，叠加整体人群PD-L1阴性占比极高，免疫药物缺乏有效的作用靶点基础。即便少数PD-L1阳性患者存在潜在获益可能，也被庞大的免疫不敏感高危人群整体拉平，最终无法在全人群中显现疗效优势。同时入组患者均为内分泌耐药或内脏危象人群，肿瘤负荷高、疾病侵袭进展快，而免疫治疗存在起效滞后的特点，二者临床特征难以匹配，进一步压缩了联合方案的获益空间。

图4 AMBITION研究纳入患者基线特征

前期支撑研究立项的疗效信号来源于三阴性乳腺癌，两类亚型在肿瘤突变负荷、淋巴细胞浸润水平、核心信号调控通路上存在本质差异，三阴性乳腺癌本身属于免疫高活性亚型，过往有效的联合方案，并不具备直接平移至HR+/HER2-亚型的前提。从疗效效应量来看，本次研究无进展生存仅小幅延长，获益幅度偏弱，在既定样本量条件下很难跨越统计学显著性检验阈值，加之研究以无进展生存作为主要终点，更贴合短期疗效评价，未能适配免疫治疗远期生存获益突出的生物学特点，也难以体现其长期临床价值。

此外，研究仅采用SP142单一体系检测PD-L1标志物，检出效率有限，也未结合肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷等多维度免疫标志物进行分层分析，无法精准锁定潜在获益亚组，只能依托全人群整体分析，难以凸显个体化治疗价值。

划定免疫用药边界，推动领域走向精准化探索

基于AMBITION的高级别循证数据，针对内分泌耐药或合并内脏危象的晚期患者，临床不建议在紫杉醇联合贝伐珠单抗基础上常规加用阿替利珠单抗，该联合方案无法带来有统计学意义的预后改善。目前全球及国内尚无任何一款PD-1/PD-L1抑制剂获批晚期HR+/HER2-乳腺癌常规治疗适应症，因此临床仍需恪守指南框架，以CDK4/6抑制剂联合内分泌、特异性靶向药物、化疗联合抗血管等成熟方案作为标准选择，避免缺乏循证依据的盲目免疫联用。

AMBITION研究的折戟对后续研究的开展具有现实意义。过往相关临床研究多采用宽泛全人群入组模式，而本研究清晰显示，肝转移状态、PD-L1表达、疾病危象程度等基线特征，会显著影响免疫治疗的潜在获益信号，人群异质性极易稀释整体疗效差异。这也使得后续同类研究，更倾向于结合免疫标志物做人群分层，关注特征相对均一的亚组人群，而非继续开展不加筛选的全人群探索。

传统化疗联合抗血管再叠加免疫的固定组合模式，在这项研究中并未体现出机制层面的实质临床突破。业内也因此更多将目光投向ADC等新型药物，这类药物兼具直接抗肿瘤活性与免疫微环境调节作用，相比传统化疗骨架，更具备构建协同联合方案的潜力。与基于免疫治疗起效特点，单一PFS作为主要终点的局限性也被进一步关注，远期生存指标的参考价值得到更多重视。针对HR+/HER2-亚型的免疫相关探索，也呈现出从晚期泛人群治疗，向高危早期新辅助场景倾斜的趋势，研究设计也从简单的多药组合叠加，更多回归到多通路交互作用的机制层面观察与分析。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb