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TROP2在肺癌中的异质性与复杂信号网络

05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在多种上皮来源肿瘤中高表达，并在肿瘤发生发展中发挥关键作用。其在肿瘤组织与正常组织之间的差异表达，为靶向药物的研发提供了独特优势。TROP2 ADC已在多种癌症中展现出良好的疗效与安全性。在肺癌领域，TROP2 ADC的应用仍面临诸多局限与挑战。

TROP2在肺癌中的表达及其临床意义

尽管TROP2 ADC在肺癌治疗中显示出潜力，联合治疗为探索方向之一，但还前尚处于研究阶段。值得注意的是，在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌中，疗效均未显示与TROP2表达水平相关。因此，明确其生物标志物、作用机制及调控机制，或成为突破现有疗效与安全性瓶颈的关键。

TROP2在多数上皮性肿瘤中显著高表达，但其在肺癌组织中的表达情况尚存争议。多项研究基于临床样本发现，TROP2在肺癌组织中较正常组织显著上调，尤其在肺鳞状细胞癌中表达水平较高。然而，亦有研究在肺腺癌组织中观察到相反结果，可能与启动子区CpG岛甲基化或杂合性缺失有关。

为进一步探究这一差异，本研究利用GEPIA工具分析了TCGA数据库中的TROP2表达情况，结果显示其在肺腺癌和肺鳞状细胞癌组织中均显著高表达。然而，基于GSE211118数据集的细胞系分析则显示，与正常支气管上皮细胞相比，TROP2在A549和H446肺癌细胞系中均显著低表达。这一组织与细胞系之间的表达差异，可能是既往研究结果不一的原因之一。需注意的是，上述分析均基于mRNA水平，缺乏蛋白层面的验证，且未细化不同肺癌亚型的分层分析，存在一定局限性。利用GEPIA2分析TROP2的差异表达，数据来源于TCGA数据库。与正常组织相比，TROP2在肺腺癌和肺鳞状细胞癌的肿瘤组织中均显著高表达。与正常组织相比，TROP2在肺腺癌和肺鳞状细胞癌肿瘤组织中的log2差异倍数分别为1.12和1.65。

利用GEPIA和OncoLnc进行的初步生存分析显示，TROP2表达与预后未达到统计学显著关联。在肺腺癌中，尽管TROP2高表达有总生存期较差的趋势（P=0.058），但差异未达到统计学显著性，无病生存期与TROP2表达未见关联。

图1 TROP2在肺癌中的初步生存分析

TROP2在肺癌发展中的分子机制

TROP2在肺癌中的功能效应及潜在机制可能较为复杂。Li Z等人通过调控A549和PC9细胞中TROP2的表达，发现其可增强癌细胞增殖、迁移与侵袭能力，并上调p-AKT、p-ERK及MMP-9的表达，提示其可能通过PI3K/Akt和MAPK通路促进恶性表型。Zheng WP等人证实，毒蕈可通过下调TROP2抑制A549和H1299细胞的增殖及上皮-间质转化，间接验证了TROP2的促肿瘤作用。然而，Lin JC等人报道了相反结果：TROP2显著抑制肺腺癌细胞的增殖、克隆形成及细胞周期进程，其机制可能与竞争性结合IGF1、抑制IGF-1R介导的AKT/β-catenin及ERK激活有关。

图2 TROP2在肺腺癌中的作用机制

在肿瘤微环境重塑与耐药中的作用：TROP2可能参与非小细胞肺癌的肿瘤微环境重塑及耐药过程。Guo X等人证实，TROP2可通过激活ERK1/2信号通路，上调MMP13和PECAM1的表达，从而促进NSCLC血管生成。Wang X等人发现，顺铂预处理可显著上调A549和PC14细胞中TROP2的表达，且TROP2通过MAPK信号通路介导T细胞凋亡及顺铂耐药。Sun X等人进一步证实，在NSCLC中，TROP2可与IGF2R结合，激活IGF2-IGF1R-Akt，进而驱动吉非替尼耐药并重塑肿瘤微环境。

图3 TROP2在肿瘤微环境重塑与耐药中的作用

TROP2通过与IGF2R竞争性结合，激活IGF2-IGF1R-Akt，从而促进吉非替尼耐药及肿瘤微环境重塑。此外，TROP2还通过MAPK信号通路介导T细胞凋亡及顺铂耐药。同时，TROP2通过激活ERK1/2信号通路，上调MMP13和PECAM1的表达，进而促进血管生成。

总结与展望

在观察性临床研究中，识别特定患者亚组，参照EGFR突变优势人群的识别经验，有助于提高治疗效果。探索新型分子标志物，如共表达模式或基因共突变，可预先筛选潜在获益人群，优化临床应用。基础研究则应着力阐明TROP2表达异质性的驱动因素，并明确其是否呈现动态变化，以提升治疗安全性。同时，深入研究TROP2的调控机制，包括负反馈回路、外部调控因子及其在肺癌进展中的作用，亦至关重要。全面解析其表达调控，将有力推动药物研发。

参考文献

Liu R, Li M, Gao P, et al. The tricky effects of TROP2 in lung cancer: from clinical practice back to fundamental investigations. Front Oncol. 2025 Aug 22;15:1638054. doi: 10.3389/fonc.2025.1638054.

审批编号：CN-184748 有效期：2026-8-26

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫