首页 > 文章详情

非小细胞肺癌中 Trop-2 表达特征的系统研究

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滋养层细胞表面抗原 2（Trop-2）是抗体偶联药物（ADC）的核心靶点之一，其在肿瘤组织中的表达水平可能影响 ADC 的治疗效果。尽管已有研究报道了 Trop-2 在非小细胞肺癌（NSCLC）中的 mRNA 表达，但由于抗体特异性限制，蛋白水平的表达特征仍不明确。本研究整合了三个独立数据集共 1300 余例患者的转录组、基因组及免疫组化数据，系统阐明了 Trop-2 在NSCLC中的表达谱，明确了其与临床病理特征、分子分型及预后的关系，为 Trop-2 靶向 ADC 的临床开发与患者选择提供了关键的生物学依据。

背景

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，每年新发病例超过 20 万，死亡病例超过 10 万，其中NSCLC占所有肺癌的 85%，腺癌和鳞状细胞癌是最常见的组织学亚型。约三分之二的NSCLC确诊时已处于晚期或转移性阶段，无驱动基因突变患者的标准治疗为铂类化疗联合免疫检查点抑制剂，但晚期患者的 5 年生存率仍不足 5%。ADC 通过将靶向抗体与强效细胞毒性载荷偶联，能够精准杀伤肿瘤细胞并发挥旁观者效应，已成为晚期NSCLC的重要治疗方向。Trop-2 在多种实体瘤中高表达，戈沙妥珠单抗等多款 Trop-2 靶向 ADC 正在NSCLC中开展临床试验。然而，目前关于 Trop-2 在NSCLC中的表达研究多集中于 mRNA 水平，蛋白表达数据因抗体特异性问题存在较大争议，亟需采用经过验证的特异性抗体开展系统的蛋白表达分析。

研究方法

本研究纳入三个独立的NSCLC数据集进行分析：第一部分为癌症基因组图谱（TCGA）队列，包含 566 例腺癌和 487 例鳞状细胞癌患者的转录组、基因组及生存数据；第二部分为样本集 1，纳入 107 例美国腺癌患者的福尔马林固定石蜡包埋标本，进行 RNA 测序、肿瘤突变检测及 Trop-2 免疫组化；第三部分为样本集 2，纳入 102 例腺癌和 56 例鳞状细胞癌患者标本，同时进行 RNA 测序、全外显子测序及免疫组化检测。研究采用经特异性验证的 SP295 克隆抗体检测 Trop-2 蛋白表达，以组织学评分（H-score，0-300 分）和膜阳性细胞比例进行定量。统计分析采用 Wilcoxon 秩和检验、Kruskal-Wallis 检验、Spearman 相关性分析及 Cox 比例风险模型，评估 Trop-2 表达与临床病理特征、分子特征及预后的关系。

研究结果

TCGA 队列 Trop-2 mRNA 表达特征

泛癌分析显示，NSCLC的 Trop-2 mRNA 表达水平在 32 种实体瘤中位列前三分之一，显著高于黑色素瘤、胶质瘤等肿瘤（图1）。在NSCLC内部，腺癌和鳞状细胞癌的 Trop-2 mRNA 表达水平无显著差异，且表达水平与患者的年龄、性别、种族及肿瘤分期（I-IV 期）均无关（图2）。分子特征分析表明，Trop-2 mRNA 表达与 TP53、KRAS、EGFR 等常见驱动突变状态无关，也与包含 ALK、ROS1、RET 等在内的多驱动基因改变无关，同时与 PD-L1 mRNA 表达无相关性（图2）。生存分析显示，无论在腺癌还是鳞状细胞癌队列中，Trop-2 mRNA 表达水平均与患者的 5 年OS无显著关联（图3），多因素 Cox 模型校正年龄、微卫星不稳定性评分、突变负荷及关键驱动突变后，仍未发现其具有独立预后价值。

图1. TCGA队列泛癌Trop-2 mRNA 表达水平

图2. 图 2 TCGA 数据集中NSCLC的 Trop-2 mRNA 表达。（A）肺腺癌与肺鳞癌组织学亚型间 Trop-2 mRNA 表达比较；（B）各亚型在 I–IV 期的 Trop-2 mRNA 表达比较；（C）肺腺癌与肺鳞癌合并队列中 TP53 突变状态分组的 Trop-2 mRNA 表达；（D）KRAS 突变状态分组的 Trop-2 mRNA 表达；（E）EGFR 突变状态分组的 Trop-2 mRNA 表达；（F）多癌基因合并分组（包含 EGFR、MET、ERBB2、BRAF、NTRK、PIK3CA、ALK、ROS、RET，不含 KRAS）与非驱动基因突变组的 Trop-2 mRNA 表达比较。

图3. TCGA 队列中 Trop-2 mRNA 表达对NSCLC的预后分析。（A）肺腺癌与（B）肺鳞癌患者根据 Trop-2 mRNA 表达三分位（低、中、高表达分别以浅色、中色、深色表示）进行的OS Kaplan–Meier 生存分析。

样本集 1 腺癌 Trop-2 蛋白表达验证

在样本集 1 的腺癌队列中，Trop-2 蛋白呈现广泛表达，中位 H-score 为 68，范围 0-251。95% 的标本检测到任何水平的 Trop-2 蛋白表达（H-score>0），82% 的标本存在肿瘤细胞膜 Trop-2 阳性。Trop-2 蛋白的 H-score 与膜阳性细胞比例呈高度正相关（r=0.85，P<0.001），但与 mRNA 表达仅呈弱相关（r=0.063，P=0.53）。与 mRNA 结果一致，Trop-2 蛋白表达水平与肿瘤分期、TP53 及 KRAS 突变状态无关，也与 PD-L1 蛋白表达无相关性，同时与患者的性别、年龄无显著关联。

样本集 2 跨组织学表达验证

样本集 2 的分析进一步验证了上述结果，90% 的NSCLC标本表达 Trop-2 蛋白，其中腺癌的阳性率为 92%，鳞状细胞癌为 91%，两者的中位 H-score 分别为 150 和 170，无显著差异。Trop-2 蛋白表达与 TP53、KRAS 突变状态无关，与患者性别、年龄也无关联，且原发肿瘤与转移灶中的 Trop-2 表达水平相似。在该队列中，Trop-2 mRNA 与蛋白表达呈中等程度的正相关（r=0.41，P<0.001）。

结论

本研究通过三个独立数据集的系统分析证实，Trop-2 在NSCLC中呈现广泛高表达，82%-90% 的患者存在任何水平的 Trop-2 蛋白表达，且表达水平与组织学类型、临床病理特征、常见驱动基因突变及 PD-L1 表达均无关，同时 Trop-2 表达不是NSCLC的独立预后因素。这些结果支持 Trop-2 靶向 ADC 可应用于广泛的NSCLC人群，无需根据上述特征进行患者分层。本研究存在一定局限性，仅分析了治疗前基线状态的 Trop-2 表达，未评估治疗过程中表达水平的动态变化；且未直接探索 Trop-2 表达水平与 Trop-2 ADC 临床疗效的相关性，这些问题有待后续大样本临床试验进一步阐明。

参考文献

Kuo P, Elboudwarej E, Zavodovskaya M, Lin KW, Lee CV, Diehl L, Patel J, Mekan S, Jürgensmeier JM. Trop-2 expression in non-small cell lung cancer. PLoS One. 2025 Apr 15;20(4):e0321555. doi: 10.1371/journal.pone.0321555. PMID: 40233061; PMCID: PMC11999141.

审批编号：CN-184030 有效期：2026-8-13

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫