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几经风雨，“泽”启新程——当前线治疗相继失败，一例难治性CLL患者如何迎来转机？

06月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人常见的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，兼具高度临床异质性和不可治愈性。传统免疫化疗虽可使部分患者获得短期缓解，但存在缓解持续时间短、骨髓抑制显著等局限。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改善了CLL/SLL的治疗格局，目前已被国内外指南推荐为初治及复发/难治性（R/R）CLL/SLL的优选治疗方案^[1,2]。然而，一代BTKi因脱靶效应常导致房颤、腹泻、感染等不良事件（AE），部分患者因此中断治疗。

当患者对传统化疗应答不佳，且无法耐受一代BTKi的AE时，应如何为其制定后续个体化治疗策略？安徽医科大学第二附属医院朱维维教授曾接诊一例典型难治性CLL患者，其病程长达7年，先后经历传统化疗无效与一代BTKi不耐受等多重困境，最终通过转换新一代高选择性BTKi为泽布替尼，实现了疾病的长期稳定控制。【肿瘤资讯】特邀安徽医科大学第二附属医院翟志敏教授与董毅教授，结合该患者的完整诊疗过程及最新循证医学证据进行深度点评，为CLL/SLL的临床个体化治疗提供参考依据。

朱维维

医学博士、主治医师

安徽医科大学第二附属医院血液内科
安徽省血液学会委员
安徽省老年医学会血液学专委会委员
发表SCI及中文文章数篇。临床工作十余年，研究方向为血液肿瘤的免疫治疗及机制研究。

初诊告急：多线化疗疗效不佳的难治性CLL

患者男性，初诊年龄46岁。2018年12月初因“乏力半年伴发热1周”首次就诊，血常规检查示白细胞计数显著升高（WBC 135.75×10⁹/L），淋巴细胞占比96.5%，伴轻度贫血（Hb 97g/L），血小板计数正常（Plt 71×10⁹/L）；骨髓细胞学检查提示符合慢性淋巴细胞白血病骨髓象；外周血流式细胞术免疫分型显示96.1%异常成熟单克隆B细胞，表型符合CLL/SLL；CLL相关基因荧光原位杂交（FISH）检测示D13S319位点缺失（13q14.3）。

2018年12月至2020年3月，患者先后接受R-COP、COP方案化疗共10个周期。治疗期间白细胞计数波动于30~80×10⁹/L，贫血症状无明显改善，且持续存在盗汗症状，未达到部分缓解（PR）以上疗效。

2021年3月9日，患者因“乏力、头晕伴盗汗加重2个月”就诊，复查血常规示WBC升至178.03×10⁹/L，淋巴细胞占比升至97.4%，Hb 96g/L，血小板降至71×10⁹/L，予降白细胞、水化碱化等对症支持治疗后，未继续接受抗肿瘤治疗。

2021年3月16日，患者转诊至安徽医科大学第二附属医院。入院体格检查：轻度贫血貌，双侧颈部、锁骨上、腋窝可触及肿大淋巴结，质韧、无压痛、边界清晰；脾脏肋下3cm，无压痛。完善相关辅助检查：

血常规：WBC 149.52×10⁹/L，中性粒细胞绝对值（ANC）0.49×10⁹/L，淋巴细胞绝对值（ALC）145.92×10⁹/L，Hb 91g/L，PLT 66×10⁹/L。
免疫分型：外周血及骨髓免疫分型结果示CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD20⁺、CD200⁺、CD22⁻、FMC7⁻、CD45⁺⁺、SSC⁺⁺，考虑为B淋巴细胞增殖性疾病可能，RMH免疫标志积分4分。
骨髓细胞形态学：外周血涂片示成熟小淋巴细胞明显增多，占比98%。

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浅表淋巴结超声：双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟处均可见肿大淋巴结。最大处位于左侧腋窝，大小34×30mm，未见明显皮髓质分界。
胸腹盆CT：1.右肺中下叶及左肺炎性纤维灶；2.脾大；3.纵膈、双侧肺门及腋窝、肝门部、腹膜后、肠系膜间隙及双侧腹股沟区多发肿大淋巴结。
分子遗传学检测：TP53基因Exon4错义突变（单核苷酸多态性，SNP），IGHV基因突变比例＞2%，未检测到11q22及17p13位点缺失。

结合上述检查结果，患者最终确诊为慢性淋巴细胞白血病（难治性，Rai分期IV期，Binet分期C期，CLL-IPI评分3分，中危，ECOG评分1分）。患者存在明确的血细胞减少及疾病相关全身症状，具备治疗启动指征。

困境重重：一代BTKi不耐受，挽救化疗无效

患者于2021年3月18日开始接受伊布替尼420mg每日一次口服治疗。治疗初期，患者白细胞计数呈一过性升高后缓慢下降，但外周血流式细胞术检测异常B细胞比例无明显降低，肿大淋巴结亦未出现显著缩小。

治疗5.5个月后，患者出现严重腹泻、头晕伴发热入院。实验室检查示G试验891.06pg/ml（参考值＜90pg/ml），粪便镜检可见孢子及菌丝，确诊为肠道真菌感染；同时合并药物性肝损伤及电解质紊乱。经抗真菌、保肝及纠正电解质紊乱治疗后，患者症状缓解，但不得不中断伊布替尼治疗。

停药2个月后，患者ALC再次升高，肿大淋巴结较前增大。尝试予FC方案化疗3天，疗效评估为疾病稳定（SD），且化疗后出现严重粒细胞缺乏（ANC0.05×10⁹/L）及贫血加重。此时患者坚决拒绝接受进一步强化疗，而继续使用伊布替尼则面临AE复发的高风险，治疗决策陷入困境。

峰回路转：转换泽布替尼实现长期疾病稳定

治疗团队重新全面评估患者病情，结合最新循证医学证据，决定转换为泽布替尼治疗。

2021年12月起，患者开始接受泽布替尼160mg每日两次口服治疗。用药后患者耐受性良好，未出现药物相关AE。治疗期间血常规指标持续改善：Hb从94g/L逐步升至130g/L，PLT恢复至115×10⁹/L，ALC稳定在50~60×10⁹/L，异常B细胞比例呈进行性下降。

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2023年1月，患者因新型冠状病毒感染住院，予抗病毒、抗感染及静脉输注丙种球蛋白支持治疗，暂停泽布替尼1个月。待新冠病毒核酸转阴、肺部影像学提示感染吸收后，恢复泽布替尼原剂量治疗，未出现疾病进展。

2023年2月复查外周血微小残留病（MRD），检测到异常B细胞约占全部有核细胞的2.9%。

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患者持续接受泽布替尼治疗，随访至今一般情况良好，日常活动不受限，血常规各项指标基本正常。

专家点评

翟志敏

安徽医科大学内科学教授（一级主任医师）、博士、博士后导师

安徽医科大学内科学教授（一级主任医师）
安徽医科大学血液病学系主任委员
第二附属医院血液科主任
国家临床重点专科建设项目学科带头人
兼任中国医师协会血液科医师分会常委、中国免疫学会理事、安徽省血液病医师协会主委等
主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目9项，获安徽省科技进步奖二等奖和三等奖7项，发明专利2项。荣获安徽省学术技术带头人、“江淮名医”等。发表学术论文300余篇，其中SCI论文100余篇，主编《CAR-T细胞治疗白血病和淋巴瘤病例介绍》专著一部。对白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液病诊断和治疗具有丰富的经验，尤其在细胞移植如CAR-T细胞治疗血液肿瘤方面取得一定造诣。

翟志敏教授点评：该例难治性CLL患者的诊疗过程，直观展现了BTKi类药物从一代到新一代迭代升级的核心价值，其背后的分子机制与循证医学证据，为我们理解新一代BTKi的临床优势提供了重要参考。

BTKi的作用靶点是布鲁顿酪氨酸激酶，但一代BTKi对BTK的选择性不足，其引发的脱靶效应是导致房颤、严重胃肠道反应、感染等不良事件的根本原因。泽布替尼通过对分子结构的精准优化，实现了对BTK激酶的高度选择性抑制，从源头上显著降低了脱靶效应带来的不良反应风险。

从循证医学数据来看，泽布替尼的疗效与安全性优势已得到多项大型临床研究的长期验证。全球多中心Ⅲ期ALPINE研究6年长期随访结果显示，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的中位无进展生存期（PFS）显著优于一代BTKi，且任何级别房颤的发生率显著降低，证实了其在长期治疗中兼具更优的疗效与安全性[3]。而专门针对BTKi不耐受人群开展的Ⅱ期BGB-3111-215研究进一步证实，在其他BTKi不耐受的R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼的客观缓解率（ORR）为64%，疾病控制率（DCR）达94%；换用泽布替尼后，约70%的患者未再发生导致之前不耐受的不良事件^[4]。

回到本例患者，其在使用一代BTKi后，不仅疗效未达预期，还出现了严重的肠道真菌感染、药物性肝损伤等不良反应，被迫停药。而转换为泽布替尼后，患者未再出现上述严重不良反应，同时血常规指标持续改善，异常B细胞比例进行性下降，即使在新冠感染期间短暂停药，恢复用药后疾病仍保持稳定。这一临床实践结果与上述研究数据高度契合，充分证实了泽布替尼在一代BTKi不耐受患者中兼具可靠的疗效与良好的安全性。

专家点评

董毅

科室行政副主任、白血病亚专科主任、主任医师

安徽医科大学第二附属医院血液科
国家临床重点专科国家AML规范化诊疗中心
科室行政副主任、白血病亚专科主任、主任医师
安徽省临床肿瘤学会血液肿瘤专委会副主委
安徽省医师协会血液病医师分会常委
安徽省血液学分会感染学组组长
安徽省全科医师学会血液病分会常委
安徽省抗癌协会血液病转化医学委员会常委
安徽省抗癌协会白血病专委会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
主要从事白血病、淋巴瘤、骨髓瘤诊治及临床研究的相关工作。开展血液肿瘤MICM一体化诊断，CAR-T细胞治疗、微移植、造血干细胞移植等特色技术。主持及参与国家自然科学基金5项，省级自然科学研究及科技攻关项目及其他省厅级课题10余项。在国内外学术期刊杂志发表论文50余篇。

董毅教授点评：该例患者的诊疗经历是临床中难治性CLL治疗的典型缩影，其治疗决策的制定与调整，严格遵循了国内外最新指南的推荐原则，也为临床处理同类复杂病例提供了可借鉴的实践经验。

BTKi已成为CLL全程管理的基石，但一代BTKi的脱靶效应所致AE在一定程度上限制了其长期临床应用。对于因AE无法耐受一代BTKi的患者，转换为新一代高选择性BTKi是国内外权威指南一致推荐的优选策略[1,2]。本例患者在多线化疗无效、一代BTKi不耐受且挽救化疗疗效差、不良反应重的绝境下，按照指南推荐转换为泽布替尼治疗，最终实现了疾病的长期稳定控制，充分体现了指南对临床实践的指导价值。

CLL作为一种需要长期管理的慢性疾病，治疗目标已从单纯控制疾病进展，延伸至延长生存期与维持患者生活质量的双重维度^[5]。泽布替尼口服给药便捷，且安全性特征良好，大幅降低了患者因不良反应中断治疗的风险，为患者长期居家治疗提供了可行方案，显著提升了治疗依从性。

在长期治疗过程中，感染是CLL患者最需警惕的并发症之一。本例患者在新冠病毒感染期间，我们采取了暂停泽布替尼治疗、积极抗感染并给予丙种球蛋白支持的策略，待感染完全控制后及时恢复原剂量用药，既规避了感染加重的风险，也未导致疾病进展，这为CLL患者合并急性感染时的治疗管理提供了重要的临床参考。此外，定期监测血常规、肝肾功能及MRD状态，能够帮助临床医生早期识别治疗相关不良反应和疾病复发趋势，从而实现治疗方案的动态优化。

综上，以泽布替尼为代表的新一代高选择性BTKi，为R/R CLL/SLL尤其是对一代BTKi不耐受的患者提供了更优的治疗选择。随着更多前瞻性研究的推进和真实世界数据的积累，泽布替尼有望进一步改善CLL/SLL患者的远期预后，推动CLL/SLL真正向慢病化管理模式持续转变。

参考文献

[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Version 2.2026.
[2] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会，中国慢性淋巴细胞白血病工作组。中国慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025 年版）[J]. 中华血液学杂志，2025, 46 (2): 105-112.
[3] Ghia P, Brown JR, Shadman M, et al. A Comprehensive Review of the Role of Zanubrutinib for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Oncol Ther. 2026 May 14.
[4] Tam C, Mital A, Weinkove R, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood, 2025, 146 (Supplement 1): 2123.
[5] Shadman M, Burke JM, Cultrera J, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv, 2025, 9 (16): 4100-4110.

责任编辑：肿瘤资讯-grady
排版编辑：肿瘤资讯-赵梦瑶