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微生物群生物标志物作为晚期NSCLC患者免疫治疗反应的预测因子

05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤内微生物群是癌症领域刚兴起的生物标志物。一项近期发表的研究基于41例接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤组织，采用16S rRNA测序分析微生物谱，旨在评估其与ICI疗效的关联。经Cox及logistic回归分析，两个细菌群落评分（KBUBe和OSAA）与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及治疗应答显著相关，预测能力优于PD-L1表达、ECOG评分等传统指标。内部验证支持结果稳健性。以上发现提示，肿瘤内微生物群落可作为独立预后生物标志物，但需更大样本进一步验证。

背景

肺癌是全球癌症死亡的首位原因，其中NSCLC约占85%。转移性NSCLC的5年净生存率仅4%～10%，疾病负担沉重。ICI显著改善了晚期NSCLC的预后，但客观缓解率仅约50%，其中半数在8个月内出现疾病进展。目前临床主要依据PD-L1表达筛选患者，但受肿瘤内异质性和检测方法差异影响，其预测价值有限。肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞以及NLR、LIPI、ECOG等指标也未能充分满足疗效预测需求。

肠道菌群已被证实可调节抗肿瘤免疫，影响ICI疗效与安全性。较高的肠道微生物多样性及特定菌属（如嗜黏蛋白阿克曼菌、瘤胃球菌属、双歧杆菌属）的富集，与NSCLC等癌症的更好治疗反应和生存获益相关。近期证据表明，肿瘤内微生物群同样参与调控肿瘤-免疫相互作用，有望成为ICI治疗的预后或预测性生物标志物。然而，既往研究多聚焦粪便样本，组织微生物组研究相对有限。本研究旨在评估晚期NSCLC患者肿瘤内微生物群的宏基因组特征，分析其与总生存期、无进展生存期及治疗反应的关联，以期为个体化免疫治疗提供新的潜在标志物。

研究方法

回顾性分析41例接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗（联合或不联合化疗）的晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织。根据总生存期（OS＞2年 vs ≤2年）、无进展生存期（以中位数12.5个月为界）及RECIST 1.1标准（有效vs无效）分组。研究经伦理委员会批准，患者均知情同意。排除局限期、活动性炎症或入组前1个月内使用抗生素者。

肿瘤组织经活检获取（7份冷冻，34份石蜡包埋），确认肿瘤细胞含量≥20%。采用QIAamp® DNA Mini Kit提取DNA，Ion Torrent™平台进行16S rRNA基因测序。数据经QIIME2处理，基于SILVA 138数据库聚类OTU，空白对照校正。α多样性（Observed OTUs、Chao1、Shannon指数等）和β多样性（Jaccard、Bray-Curtis，PCoA可视化，PERMANOVA等比较）评估。排除低丰度分类单元后，经Mann-Whitney U、卡方检验、Cox及logistic回归筛选与OS、PFS、客观缓解率相关的细菌属，按中位数二分构建评分。内部验证采用自助法（bootstrap）和10折交叉验证，功能预测使用PICRUSt2。统计分析使用STATA 16.1，p＜0.05为有统计学意义。

研究结果

微生物预后评分的制定：通过Cox和logistic回归构建了两个细菌群落评分：KBUBe评分（含克雷伯氏菌属、短波单胞菌属、Undibacterium属、贝杰林克氏菌科）和OSAA评分（含奥尔森氏菌属、盐厂单胞菌属、放线杆菌属、毛螺菌科A2属）。各菌属检出率均高于0.1%。

LOS与SOS组间α多样性无显著差异（图1A）。β多样性的组间差异接近统计学显著性（p=0.076，图1B）。门水平组成方面，SOS组变形菌门丰度较高，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和蓝细菌门丰度较低（图1C）。KBUBe和OSAA评分均为OS的独立预测因子（HR=0.501，p=0.009；HR=0.491，p<0.001），预测能力优于PD-L1、ECOG和NLR。评分高于中位数者OS更长（p=0.041和p<0.001，图2）。校正混杂因素后仍独立（图3）。

图1 A) SOS与LOS之间的α多样性；B) 主坐标分析（PCoA）显示SOS与LOS之间的β多样性；C) SOS与LOS中主要细菌门的堆叠图

图2 所选预后因素及混杂因素OS分析曲线

图3. 在校正其他预后因素和混杂因素后，微生物评分预测OS的独立性

LPFS与SPFS组间α、β多样性无显著差异（图4）。KBUBe和OSAA评分预测PFS的HR分别为0.579（p=0.040）和0.133（p<0.001），Harrell‘s C值最高。OSAA评分高于中位数或TNM分期为IVA者PFS更佳（p<0.001，图5），校正后OSAA仍独立（图6）。

图4. A) LPFS与SPFS之间的α多样性；B) 主坐标分析（PCoA）显示LPFS与SPFS之间的β多样性；C) LPFS与SPFS中主要门的堆叠图

图5 所选预后因素及混杂因素的PFS分析曲线

图6 在校正其他预后因素和混杂因素后，微生物评分预测PFS的独立性

治疗反应：NR组α多样性有升高趋势（p=0.099和0.088），β多样性差异接近显著（p=0.074）。KBUBe=2者全部为应答者，KBUBe=0者应答率50%（p=0.035）；OSAA=-4者无应答，OSAA=0者应答率83.3%（p=0.001）。KBUBe和OSAA评分的AUC分别为0.688和0.781。OSAA评分校正后仍独立预测客观缓解率。

结论

本研究在晚期非小细胞肺癌患者中鉴定出与ICI治疗预后相关的微生物谱。所构建的KBUBe和OSAA评分可作为总生存期和无进展生存期的独立预测因子，其区分能力优于PD-L1表达、ECOG评分及中性粒细胞/淋巴细胞比值。这两个评分有潜力成为新型的独立预后生物标志物，但仍需在更大规模队列中进行外部验证，以确认其在非小细胞肺癌中的预测价值。

此外，生物信息学预测揭示了肺肿瘤内微生物群可能调节免疫治疗疗效的潜在机制。这些发现为肿瘤内微生物群作为晚期肺癌辅助生物标志物的潜力提供了支持性证据。本研究的样本量较小，虽经内部验证，结论仍需谨慎解读。

参考文献

Vicente-Valor J, Aguado C, Mateos M, et al JL. Microbiota biomarkers as predictors on immunotherapy response in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2026 Mar 28;216:109381. doi: 10.1016/j.lungcan.2026.109381. Epub ahead of print. PMID: 41932249.

审批编号：CN-183996 有效期：2026-8-23

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫