首页 > 文章详情

葫芦素在肝病治疗中的机制演进与临床实践——植物来源药物的现代化范式

04月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

甜瓜蒂是我国传统中医药中经典的催吐、利水药材，其用于黄疸、腹胀及慢性肝病的治疗历史可追溯至《神农本草经》等古代典籍。随着现代天然药物化学与分子药理学的发展，研究人员从甜瓜蒂中鉴定出一类高度氧化的四环三萜类化合物，即葫芦素（Cucurbitacins）^[1]。该类化合物以其独特的苦味和强烈的生物活性著称，在抗炎、保肝、抗病毒以及广谱抗肿瘤领域展现出巨大的药理潜力。特别是在慢性肝炎和原发性肝癌（HCC）的辅助治疗中，以葫芦素B（CuB）、葫芦素E（CuE）为代表的葫芦素类化合物，已完成从基础研究到临床转化的跨越。我国自主研发的葫芦素片上市数十载，成为肝病治疗领域的经典中药制剂^[2]。【肿瘤资讯】特系统梳理葫芦素的化学特征、保肝与抗肝癌作用机制及临床研究进展，以飨读者。

葫芦素的来源与化学特性

葫芦素广泛存在于葫芦科植物中，传统中药甜瓜蒂（苦丁香）是其核心药用来源。20世纪70年代，天津药物研究院从甜瓜蒂中成功分离出葫芦素B和葫芦素E，并研制出葫芦素片，成为我国首批抗肝炎、肝癌的现代化中药制剂。

葫芦素B与葫芦素E常共存于甜瓜蒂中，二者结构相似、功能互补，是葫芦素片的主要有效成分。目前已鉴定出葫芦素A~T共20余亚型，其中以葫芦素B、D、E、I生物活性最为突出。葫芦素B和葫芦素E均为白色结晶性粉末，难溶于水、易溶于有机溶剂，脂水分配系数（logP）约4.64，强疏水性使其能穿越细胞膜，为发挥药理作用奠定了结构基础。

葫芦素B、D、E和I的化学结构

保肝机制：多靶点调控，从抗炎抗纤到肝细胞保护

葫芦素对慢性肝炎、肝纤维化的干预并非依赖直接抗病毒作用，而是通过多通路、多靶点调节肝脏微炎症环境与组织修复进程，实现全方位肝保护。

在抗纤维化方面，葫芦素E可抑制MAPK信号通路，上调Bax/Bcl-2比例，诱导活化的肝星状细胞凋亡。葫芦素B在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，呈剂量依赖性降低肝脏羟脯氨酸含量，抑制TGF-β、α-SMA等纤维化关键因子表达^[3]。

在炎症调控方面，葫芦素B通过下调STAT3磷酸化，抑制IL-6/STAT3/HIF-1α通路，有效缓解胆汁淤积性肝损伤^[4]。此外，葫芦素可提高肝细胞膜流动性，抑制TNF-α、IL-6等促炎因子释放，显著降低急性肝损伤小鼠的ALT、AST水平，减少酒精性肝病中肝细胞凋亡，全面改善肝功能。

葫芦素B的保肝机制

抗肝癌作用：多通路、多机制的系统性杀伤

葫芦素在肝癌治疗领域的核心突破，在于其可同时作用于细胞周期、铁死亡、免疫激活、肿瘤干细胞等多个肿瘤发生发展关键节点，形成多维度、系统性的抗肿瘤作用。

📌诱导DNA损伤与周期阻滞：葫芦素B可在Huh7肝癌细胞中诱发DNA双链断裂（γ-H2AX显著升高），激活ATM/p53/p21信号轴并下调CDK1表达；同时增强CHK1磷酸化、抑制CDC25C活性，将肝癌细胞精准阻滞于G₂/M期，阻断肿瘤细胞增殖分裂^[5]。

📌介导铁死亡：葫芦素B通过促进GPX4泛素化降解，下调SLC7A11、上调TFR1与ACSL4表达，导致细胞内活性氧与脂质过氧化物大量蓄积，最终触发铁死亡。铁死亡抑制剂Fer-1可部分逆转其细胞毒性，直接证实铁死亡是葫芦素B杀伤肝癌细胞的重要机制。

📌激活cGAS-STING免疫通路：葫芦素B诱导的铁死亡可促使线粒体DNA释放至胞浆，进而激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素产生，将免疫抑制的“冷”肿瘤转化为免疫应答活跃的“热”肿瘤，增强机体对肝癌细胞的免疫监视与清除能力^[6]。

📌靶向肝癌干细胞与逆转耐药：葫芦素B通过阻断JAK2/STAT3通路，下调CD133、Oct4、Nanog等干细胞标志物表达，抑制肝癌干细胞的自我更新与成瘤能力；同时可有效逆转肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，提升靶向治疗效果。

📌抑制血管生成与转移：葫芦素B可下调VEGF/VEGFR2表达，阻断肿瘤新生血管形成；葫芦素E则通过破坏肌动蛋白聚合，抑制肝癌细胞迁移与侵袭能力，减少肿瘤远处转移^[7]。

葫芦素B的抗癌分子机制（靶点）

临床研究进展：从肝炎到肝癌，循证证据扎实

基于明确的保肝及抗肝癌机制，以葫芦素B、E为核心成分的葫芦素片（每片含葫芦素B 0.06 mg、总葫芦素0.1 mg），临床用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗，疗效与安全性均得到广泛验证。

在慢性肝炎治疗中，一项纳入309例患者的多中心研究显示，葫芦素片总有效率69.9%，显效率46.6%，乏力、肝区痛等症状缓解率超70%，退黄效果尤为明显。对慢性乙型肝炎患者，其降低ALT、AST及总胆红素效果优于常规对照组[8]。

在原发性肝癌治疗中，169例肝癌患者临床研究显示，葫芦素治疗总有效率68%，显效率39%，其中单纯型肝癌有效率可达80%[9]。上海第一人民医院治疗39例中晚期肝癌，半年生存率87.2%，1年生存率48.7%，数值上高于5-Fu化疗组[10]。老年不可切除肝癌患者中，葫芦素片联合沙利度胺及TACE治疗，联合组总有效率89.4%，平均总生存时间21.5个月，均显著优于对照组[11]。

安全性方面，葫芦素片临床应用数十年，常见不良反应为短暂的口干、轻度消化道反应，少数有溃疡病史者可能出现胃部不适，对症处理后均可缓解，整体安全性良好。

结语：葫芦素——植物来源药物的成功典范

葫芦素源自植物甜瓜蒂，历经数十年系统研究与临床转化，成为我国中药现代化的标志性成果之一。在慢性肝炎领域，葫芦素片通过抗炎、抗纤维化、保护肝细胞等多重机制，有效改善肝功能、缓解临床症状，疗效确切。

在肝癌治疗领域，葫芦素不仅通过诱导DNA损伤、周期阻滞直接抑制肿瘤增殖，更通过诱导铁死亡、激活cGAS-STING免疫通路开辟了抗癌新路径，同时兼具靶向肝癌干细胞、逆转耐药、抑制血管生成与转移等多重优势，展现出多靶点、多层次的系统性抗肿瘤优势。以葫芦素B和E为核心的制剂已在临床安全使用数十年，随着纳米制剂、高选择性衍生物等新型剂型的研发，其治疗窗口将进一步优化。作为源自天然、机制清晰、临床循证充分的肝病治疗药物，葫芦素必将在慢性肝病与肝癌的综合治疗中，持续发挥不可替代的重要作用。

参考文献

[1] Li Y, Li Y, Yao Y, et al. Potential of cucurbitacin as an anticancer drug. Biomed Pharmacother. 2023;168:115707.
[2] Zieniuk B, Pawełkowicz M. Recent Advances in the Application of Cucurbitacins as Anticancer Agents. Metabolites. 2023;13(10):1081.
[3] Sallam AM, Esmat A, Abdel-Naim AB. Cucurbitacin-B attenuates CCl4 -induced hepatic fibrosis in mice through inhibition of STAT-3. Chem Biol Drug Des. 2018;91(4):933-941.
[4] Dai S, Wu R, Fu K, et al. Exploring the effect and mechanism of cucurbitacin B on cholestatic liver injury based on network pharmacology and experimental verification. J Ethnopharmacol. 2024;322:117584.
[5] 洪婷, 等. 葫芦素B诱导细胞铁死亡抑制肝癌Huh-7细胞增殖的机制. 中国药理学通报, 2023, 39(4): 638-645.
[6] Zhang H, Chang A, Xu X, et al. Cucurbitacin B Inhibits Hepatocellular Carcinoma by Inducing Ferroptosis and Activating the cGAS-STING Pathway. Curr Issues Mol Biol. 2026;48(2):138. Published 2026 Jan 27.
[7] Dai S, Wang C, Zhao X, et al. Cucurbitacin B: A review of its pharmacology, toxicity, and pharmacokinetics. Pharmacol Res. 2023;187:106587.
[8] 王淳. 甜瓜蒂提取物治疗慢性肝炎309例临床结果. 中草药, 1982, 13(10): 26.
[9] 天津药物研究院. 葫芦素治疗原发性肝癌169例临床研究总结. 1984.
[10] 丁民谋，等. 葫芦素BE片治疗中、晚期原发性肝癌的疗效观察. 中华消化杂志, 1982, 2(4): 251.
[11] 谭栋, 等. 葫芦素片联合沙利度胺经TACE治疗老年不可切除原发性肝癌的临床疗效及安全性.中国肝脏病杂志（电子版）,2017,9(2017090400):36-40.
[12] 天津药物研究院药业有限责任公司. 葫芦素片.国药准字Z12020128.国家药品监督管理局官网.2024.
[13] Ge W, Chen X, Han F, et al. Synthesis of Cucurbitacin B Derivatives as Potential Anti-Hepatocellular Carcinoma Agents. Molecules. 2018;23(12):3345.
[14] Sahu M, Paliwal T, Jain S, et al. Multifaceted Therapeutic Impacts of Cucurbitacin B: Recent Evidences From Preclinical Studies. Phytother Res. 2025;39(5):1966-1995.
[15] Nie W, Wang Y, Tian X, et al. Cucurbitacin B and Its Derivatives: A Review of Progress in Biological Activities. Molecules. 2024;29(17):4193.

责任编辑：肿瘤资讯-ZJN
排版编辑：肿瘤资讯-ZJN

04月27日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

葫芦素B与葫芦素E常共存于甜瓜蒂中，二者结构相似、功能互补，是葫芦素片的主要有效成分

04月27日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

甜瓜蒂是我国传统中医药中经典的催吐、利水药材，其用于黄疸、腹胀及慢性肝病的治疗历史可追溯至《神农本草经》等古代典籍。