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张薇教授：解读BGB-11417-101更新数据：索托克拉联合泽布替尼一线治疗CLL/SLL的缓解深度与耐受性

04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的思路，这几年发生了不小的变化。过去把取得缓解视作终点，如今则要追问缓解到了哪一层——微小残留病（MRD）能否降到检测不出的水平，进而能否在疾病控制稳固的前提下把疗程做成有限的。这样做的动机不止于把无进展生存期（PFS）拉长，也是为了让患者少背一些长期用药的负担。眼下以BCL2抑制剂搭配BTK抑制剂的组合是主要方向，尚待解决的是如何把疗效再往上推，同时把长期毒性、特别是肿瘤溶解综合征（TLS）的风险压住。

索托克拉是新一代BCL2抑制剂，靶点选择性更高；泽布替尼则代表新一代BTK抑制剂。两者合用，在机制上形成了一种此前没有的组合方式。BGB-11417-101这项研究近期披露的27.2个月随访结果，为判断该组合的价值提供了直接依据^[1]。【肿瘤资讯】为此特请北京协和医院张薇教授，结合临床实践与治疗模式的变化对该研究加以评议。

研究框架与给药流程——为什么要先让泽布替尼打底

BGB-11417-101的登记号为NCT04277637，属于Ⅰ/Ⅰb期试验，在全球多个中心同步开展，包含剂量递增与剂量扩展两个部分，目的在于摸清索托克拉与泽布替尼联用治疗B细胞恶性肿瘤的安全边界与抗肿瘤活性。本次报告只取其中的初治CLL/SLL队列。

给药顺序的安排有其道理。与BCL2抑制剂联用时，肿瘤负荷越大，TLS的风险越高，因此本研究没有一上来就两药齐用，而是先让患者单独服用泽布替尼8~12周——剂量为320mg每日一次，或160mg每日两次——借这段时间把肿瘤负荷降下来。等负荷下降之后再加入索托克拉，并从低剂量起步逐级上调，直至达到目标剂量，即每日一次给予160mg或320mg。此后两药合用，直到疾病进展、毒性无法耐受，或者在目标剂量下满96周、按方案约定选择性停药为止。

终点方面，安全性被列为主要终点，判定依据是NCI-CTCAE v5.0；客观缓解率（ORR）作为次要终点，按iwCLL标准评估；外周血中检测不到微小残留病的比例（uMRD4）属于探索性终点，检测手段为改良ERIC流式细胞术。TLS的评估则参照Howard（2011）标准。

入组人群构成——高危比例与治疗持续情况

数据截止于2025年5月16日，共有137例未经治疗的CLL/SLL患者入组，并按索托克拉剂量分成两组，160mg组（n=51）与320mg组（n=86）。年龄中位数62岁，男性比例72%。这批人群的高危成分不低——TLS高风险者占29%，IGHV未突变型占61%，携带TP53突变或存在del(17p)者占14%。这样的构成与临床上真实遇到的初治患者较为接近，结果向日常实践的外推也因此更有底气。

到数据截止时，58%的患者仍在用药。已停药的60例中，78%属于方案预先设定的选择性停药，也就是达到既定目标后主动结束治疗；真正因治疗期不良事件（TEAE）或疾病进展等缘故被迫中断联合方案的只有9例，依从性整体上是好的。

缓解与MRD——从获得缓解到残留病灶转阴的时间尺度

可评估的135例患者中，ORR为100%，全部患者均取得缓解。缓解质量方面，达到完全缓解伴血象未恢复（CR/CRi）的比例，160mg组为47%，320mg组为50%。从时间维度看，取得缓解的中位时间是2.6个月，而达到CR/CRi则需要更久，中位为9.1个月；这提示缓解先出现，深度随后跟上。

MRD层面的读数更能说明问题。全人群的最佳uMRD4比例为94%（127/135）；已经达到uMRD4的患者，随后均未观察到MRD重新转阳。分剂量看，320mg组的表现更靠前：进入联合治疗阶段后达到uMRD4的中位时间为2.8个月，且这一比例随疗程推进不断抬高，24周、48周与96周时分别是81%、92%和98%。

治疗满96周时可评估的88例中，83例处于uMRD4状态，其中53%依方案选择停药。停药之后又随访了中位4.9个月，缓解并未松动。到数据截止为止，160mg组有1例进展，形式为Richter转化；320mg组尚无PFS事件记录。另有一点值得留意：IGHV未突变、TP53突变、del(17p)等高危因素在场时，uMRD4的达成率同样不低，说明深度缓解的取得并未被这些因素明显拖累。

耐受性——未出现TLS，毒性以血液学事件为主

毒性方面，最受关注的TLS并未发生，无论按临床标准还是实验室标准判定都没有病例；也没有因TEAE而死亡的患者。任何级别的TEAE里出现频次最高的是中性粒细胞减少，占42%，其后依次为COVID-19感染与挫伤（各39%）以及腹泻（30%）。达到≥3级的事件集中在血液学方面，中性粒细胞减少为27%；其余事件多停留在轻至中度，没有出现预期之外的严重毒性。就整体轮廓而言，不良事件谱是清楚的，也没有看到与药物蓄积相关的慢性毒性表现。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：一线治疗CLL/SLL的评价尺度，如今已经落到uMRD上。它既是长期生存的预测指标，也是把疗程做成有限的前置条件——只有把残留病灶清到检测不出，停药才谈得上稳妥。现有的主流联合方案在高危人群里的uMRD4达成率还留有余地，长期毒性也需要权衡。索托克拉与泽布替尼这一双靶组合，从机制设计到本次公布的数据，都提供了值得继续追下去的线索。

两药联用的道理并不复杂：泽布替尼切断B细胞受体（BCR）信号的传导，让肿瘤细胞失去增殖与存活的上游驱动；索托克拉则直接作用于凋亡通路，把已经被削弱的细胞推向死亡。一个断补给，一个促清除，抗肿瘤效应由此叠加。此外，索托克拉半衰期较短、体内不易蓄积，这一性质使得长期给药时的毒性负担相对可控。

设计上有两处安排值得单独说。其一是把泽布替尼放在前面单用一段时间，等肿瘤负荷降下来再加BCL2抑制剂，这一步直接指向TLS的预防，本次随访中确实没有出现TLS病例。其二是把停药条件写进了方案：满96周且达到uMRD4者可以停，等于用一个客观的分子学指标来决定治疗何时结束，而不是无限期用下去。这两点都与当前追求有限疗程的方向合拍。

疗效方面的读数比较集中：可评估患者的ORR为100%，最佳uMRD4达到94%且此后没有复阳；320mg组在96周时的uMRD4更是升到98%，在同类联合方案中处于较高水平。高危亚组的uMRD4同样不低，这在过去是比较难做到的。再看持久性——中位随访27.2个月，320mg组尚未记录到PFS事件，停药之后缓解也没有回落，这两条一起支持了该方案有条件走向有限疗程。

耐受性这一侧同样干净：TLS零发生，也没有与治疗相关的死亡，因TEAE而停药的人很少，需要处理的主要是血液学毒性——这类事件临床上有比较成熟的应对办法。能做到这个程度，与两个药各自的设计取向有关，也意味着年龄偏大、合并其他疾病的患者有机会用上这一方案。

归纳一下：这次27.2个月的更新结果显示，索托克拉与泽布替尼联用在初治CLL/SLL中能做到缓解深、维持久、耐受可接受，而320mg这一剂量在疗效与安全的平衡上更占优。该组合的注册性Ⅲ期研究已经启动。等到样本更大、随访更长的数据出来，这一方案在一线治疗中的位置会更清楚，也会为深度缓解加有限疗程这条路径积累更多依据。

参考文献

[1]Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3891.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex