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薛宏伟教授：ZS方案双靶协同引领深度缓解，安全可控开启CLL/SLL一线治疗新篇章

04月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为常见的惰性B细胞恶性肿瘤，其一线治疗目标已从疾病控制转向追求深度缓解、持久无进展生存乃至有限疗程治疗。外周血不可检测的微小残留病（uMRD）已成为预测长期生存的关键指标，是评估治疗方案疗效的核心标准之一。目前，维奈克拉联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂方案虽已取得进展，但uMRD率仍有提升空间。

索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，具有更高的靶点特异性与更强的药理活性，且半衰期更短、无显著药物蓄积，从机制上降低了长期毒性风险。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在CLL/SLL治疗中展现出卓越疗效与安全性。近期，Ⅰ/Ⅰb期BGB-11417-101研究公布了索托克拉联合泽布替尼一线治疗初治CLL/SLL患者中位随访27.2个月的更新数据，证实该联合方案兼具深度缓解优势与良好耐受性^[1]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该结果进行深度解读，以期为临床实践提供新依据。

27.2个月随访结果：实现100%缓解与优异uMRD4率，且安全可控

BGB-11417-101研究（NCT04277637）是一项全球多中心、Ⅰ/Ⅰb期剂量递增/扩展临床试验，旨在评估索托克拉联合泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的疗效与安全性。本次数据分析聚焦于初治CLL/SLL队列。研究采用科学给药策略以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险：患者先接受泽布替尼单药（320mg每日一次或160mg每日两次）治疗8~12周，随后引入索托克拉并逐步递增至目标剂量（160mg或320mg每日一次）。联合治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性，或完成96周目标剂量治疗后根据方案选择性停药。

研究主要终点为基于NCI-CTCAE v5.0标准的安全性；次要终点为基于iwCLL标准的客观缓解率（ORR）；探索性终点包括基于改良ERIC流式细胞术检测的外周血uMRD4率，并采用Howard（2011）标准评估TLS。

截至2025年5月16日，研究共纳入137例初治CLL/SLL患者，按索托克拉剂量分为160mg组（n=51）和320mg组（n=86）。患者中位年龄62岁，男性占72%。人群富含高危特征：29%为高TLS风险，61%为IGHV未突变型，14%合并TP53突变或del(17p)。该特征与真实世界初治患者高度契合，增强了研究结果的临床外推性。

截至数据截止日，58%的患者仍在接受治疗。60例停药患者中，主要原因为方案定义的选择性停药（78%）。仅9例患者因治疗期间出现的不良事件（TEAE）、疾病进展等原因中断联合治疗，整体治疗依从性优异。

疗效数据显示，该联合方案抗肿瘤活性显著。在135例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到100%。160mg组与320mg组的完全缓解/伴骨髓不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率分别为47%和50%。患者中位达缓解时间为2.6个月，中位达CR/CRi时间为9.1个月，实现了快速且深度的疾病缓解。

uMRD4率结果尤为突出：全人群最佳uMRD4率高达94%（127/135），且所有达到uMRD4的患者均未出现MRD复阳，实现了持久深度缓解。320mg剂量组优势更明显：患者在联合治疗阶段达uMRD4的中位时间仅2.8个月，且uMRD4率随治疗时间持续升高，治疗24周、48周、96周时分别达81%、92%、98%。

在治疗96周时，88例患者中有83例达到uMRD4，其中53%选择选择性停药。停药后中位随访4.9个月，缓解状态保持稳定。截至数据截止日，仅1例160mg组患者出现疾病进展（Richter转化），320mg组未报告无进展生存期（PFS）事件。值得关注的是，合并IGHV未突变、TP53突变/del(17p)等高危特征的患者，同样获得了高比例的uMRD4率，提示该方案的深度缓解获益不受高危因素影响。

安全性方面，联合方案耐受性良好，未发生临床或实验室确诊的TLS，也无TEAE导致的死亡。最常见的任何级别TEAE为中性粒细胞减少（42%）、COVID-19感染（39%）、挫伤（39%）和腹泻（30%）。≥3级TEAE以血液学毒性为主，中性粒细胞减少发生率为27%，其余不良事件多为轻中度，未出现非预期的严重毒性信号。整体不良事件谱清晰可控，未观察到因药物蓄积导致的慢性毒性。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

CLL/SLL的治疗模式已完成从“广谱化疗”到“精准靶向联合治疗”的范式转变，临床治疗目标亦从“持续疾病控制”演进为“追求深度缓解并探索有限疗程”。在此背景下，uMRD作为长期生存的关键预测指标，已成为评估治疗方案优劣的核心标准之一。现有联合方案虽能改善预后，但在高危人群的深度缓解率及长期耐受性方面仍有提升空间。索托克拉联合泽布替尼的双靶方案，凭借其机制创新与科学的研究设计，精准回应了当前临床未满足的需求，具有重要的临床价值。

从研究设计来看，该方案在安全性与治疗模式上均有重要创新。为降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险，研究采用泽布替尼单药前置治疗8~12周以降低肿瘤负荷，再序贯引入索托克拉，保障了患者安全。同时，研究预设了“治疗96周且达到uMRD4后选择性停药”的策略，以深度缓解指标指导治疗决策，避免了不必要的长期药物暴露，契合了精准治疗与生活质量兼顾的理念，为有限疗程模式提供了实践参考。

从临床疗效来看，该方案在深度与持久性方面表现突出：100%的ORR确保了全人群缓解，94%的最佳uMRD4率且无复阳，尤其在320mg剂量组，治疗96周时uMRD4率达98%，展现了卓越的深度缓解能力。值得注意的是，在IGHV未突变、TP53突变/del(17p)等高危亚组中，该方案同样取得了优异的uMRD4率，提示其能克服部分高危生物学因素的影响。此外，320mg组在中位随访27.2个月时中位PFS尚未发生，且停药后患者缓解状态保持稳定，为该方案实现持久疾病控制与可能的“无治疗缓解”提供了初步证据。

从安全性来看，该方案良好的耐受性为其长期应用提供了保障。无TLS及治疗相关死亡，因治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致停药的比例较低。不良事件以轻中度为主，≥3级TEAE主要为可控的中性粒细胞减少，未观察到与药物蓄积相关的慢性毒性。这一安全性特征得益于两药的优化设计，使得合并基础疾病或老年患者也可能耐受该治疗，拓宽了适用人群。

总体而言，BGB-11417-101研究27.2个月的随访数据，初步证实了索托克拉联合泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的治疗潜力。其中320mg剂量的索托克拉显示出更佳的疗效与安全性平衡。目前，该方案的注册性Ⅲ期研究正在进行中。未来，随着更大人群样本与更长随访时间的数据公布，该联合方案有望为CLL/SLL的一线治疗提供新的重要选择，推动疾病管理向深度缓解和有限疗程的目标迈进，为患者带来新的治疗希望。

参考文献

[1]Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3891.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

04月14日

马建增

阳光融和医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上