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张薇教授：解读ALPINE研究最终分析：42.5个月随访中泽布替尼与一代BTK抑制剂的差异

03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂进入临床，复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的疗效上限有了明显抬升。不过，当治疗周期以年计算时，问题的重心就从能否起效转向能否长期维持下去——脱靶所致的心血管事件尤其牵动临床决策。一代BTK抑制剂改善了预后，却也因安全性与耐药问题使一部分患者难以坚持用药。泽布替尼这一代药物的设计目标，正是在保证靶点抑制强度的同时把作用范围收窄。

ALPINE作为一项Ⅲ期研究，早期结果就已显示出泽布替尼相对一代BTK抑制剂在R/R CLL/SLL中的疗效与安全性双重优势^[1]。随访中位数推进到42.5个月后，最终分析结果日前公布，把这一结论放到了更长的时间尺度上加以检验^[2]。本文梳理该次分析的主要结果，并由【肿瘤资讯】特约北京协和医院张薇教授从机制与循证两条线索加以评说，供临床同道参考。

一项头对头Ⅲ期试验的设计取向

这项研究想解决的问题很直接：在既往治疗过的CLL/SLL人群里，把两种口服BTK抑制剂放在同一套规则下正面比较，看新一代药物是否真的更优。为此，研究者在全球多个中心开展了开放标签、随机分组的Ⅲ期试验，试验编号NCT03734016。入组的R/R CLL/SLL受试者共652例，以1:1的比例被分入两条治疗路径——一条口服泽布替尼，160mg、每日两次，共327例；另一条口服一代BTK抑制剂，420mg、每日一次，共325例。

终点设置上，主要终点定为客观缓解率（ORR）；关键次要终点包含无进展生存期（PFS）、心房颤动与心房扑动（房颤/房扑）的发生率，以及总体安全性。方案不设交叉，即分入任一组的受试者在研究期间不得转向对侧治疗；研究收官后，符合条件者可转入泽布替尼的长期扩展研究继续用药。

疾病进展风险在两组之间如何分布

随访延长之后，两条PFS曲线的间距并未收窄。以一代BTK抑制剂为参照，泽布替尼把疾病进展或死亡的风险压低了32%，HR为0.68（95% CI 0.54~0.84）；行至36个月这一时点，两组仍无进展的患者比例分别是65.4%与54.4%（图1）。

图1. 全人群的无进展生存曲线

高危人群的情况更值得展开。携带del(17p)或TP53突变者接受泽布替尼后，进展或死亡风险下降49%，HR为0.51（95% CI 0.33~0.78）；36个月时两组无进展比例为59.2%对38.5%。差距比全人群更大，提示这部分患者从新一代药物中拿到的收益并不逊色（图2）。

图2. 高危亚组（携带del(17p)或TP53突变）的无进展生存曲线

为检验上述结论是否稳健，研究者补做了若干敏感性分析。把统计范围限定在积极治疗期内发生的事件时，优势依旧存在，HR为0.72（95% CI 0.54~0.97）；把COVID-19相关死亡排除在外再算，差距反而更清楚，HR为0.66（95% CI 0.52~0.84）。这组结果说明，PFS上的领先来自药物本身的抗肿瘤作用，而不是因为一组更能耐受、留在研究里的时间更长。

缓解的广度、深度与尚未成熟的生存数据

缓解方面，泽布替尼组的ORR为85.6%，对照组为75.4%；若把伴淋巴细胞增多的部分缓解一并计入，两组分别为90.2%和82.8%。更有意义的是缓解的质量：泽布替尼组达完全缓解伴血细胞计数未恢复（CR/CRi）者占11.6%，对照组为7.7%，且这一比例随治疗时间推移仍在上升。

总生存期（OS）的数据尚不成熟，两组的中位OS都还没有观察到（图3）。目前可以比较的是死亡例数，泽布替尼组69例，一代BTK抑制剂组83例，换算后死亡风险下降23%，HR为0.77（95% CI 0.55~1.06），为后续可能出现的生存获益留下了空间。

图3. 全人群的总生存曲线

长期用药能否坚持下去

能不能把药持续吃下去，是长期治疗绕不开的问题。泽布替尼组的中位暴露时长为41.2个月，一代BTK抑制剂组为37.8个月。因不良事件（AE）而永久停药的患者，前者为21.4%，后者为28.3%；因AE需要暂停给药、下调剂量或住院处理的比例，也是泽布替尼组更低。

心脏方面的差异是这次分析中最直观的一组对比。高血压的发生率两组相差不大，分别为27.2%和25.3%，但泽布替尼组患者收缩压相对基线的上升幅度较小。把各类心血管事件合并统计，泽布替尼组为25.9%，对照组为35.5%；具体到房颤/房扑，泽布替尼组7.1%，一代BTK抑制剂组17.0%，相对下降接近60%。心脏原因导致的死亡在泽布替尼组没有出现，一代BTK抑制剂组则记录到6例；因心脏事件停药的患者，两组分别为0.9%和4.9%。

感染相关指标同样偏向泽布替尼组：机会性感染为2.8%对4.3%，≥3级肺炎为7.7%对10.5%。血液学毒性两组接近，中性粒细胞减少出现得最多，≥3级的比例两组都是22.8%。COVID-19感染在泽布替尼组更多见，46.0%对33.3%，不过考虑到该组用药时间更长，按暴露量校正之后两组基本持平；由COVID-19导致的死亡也未见组间差别，为6.4%和6.8%。整体来看，安全性谱系在长期随访中没有变形，也没有新的信号浮现。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：这些年R/R CLL/SLL的治疗目标一直在往前推：早年满足于把病情稳住，如今更看重缓解到什么深度、生存能延多久，以及患者在漫长治疗中的生活质量。目标一变，对药物的要求也跟着变——不仅要有效，还得能长期用、用得住。一代BTK抑制剂开了靶向治疗的头，但它在抑制BTK的同时也会作用于EGFR、ITK等激酶，由此衍生的房颤、高血压等问题，让不少合并心血管基础病的老年患者在用药时心存顾虑。

泽布替尼的设计思路正是针对这一点：通过结构改造提高对BTK的特异性，使其在整个给药间隔内都能维持足以抑制靶点的血药浓度，从而实现较为完整的靶点占据；与此同时，对其他激酶的附带结合被压到较低水平。疗效与安全性上的这两点差异，多半可以追溯到这一层分子设计。此次以42.5个月为中位随访时长的最终分析，正好为这条从机制到临床的推断链提供了长期验证。

先说疗效。把随访拉到三年半以上，PFS曲线的分离并没有回缩，这一点在del(17p)或TP53突变人群中体现得更明显——风险下降的幅度比全人群还大，而这恰恰是过去最难处理的一群人。敏感性分析从两个方向做了排除：无论只统计积极治疗期内的事件，还是把疫情相关死亡剔除，结论都没有翻转，说明领先并非来自随访过程中的干扰因素。缓解深度上，达到CR/CRi的患者比例并没有停在早期水平，而这类深度缓解通常被视为长期生存的前置条件。

再看安全性这一侧。心脏事件的差别在本次分析里格外清楚：房颤与房扑的发生率被压到较低水平，研究期间也没有出现心脏原因的死亡。对一个可能要连续服用数年的口服药来说，这类事件的多少会直接决定患者愿不愿意、能不能继续用下去；而治疗能否延续，本身就是慢病化管理成立的前提。因AE停药、住院的比例更低，随访期间也没有新的信号，这些都指向同一个判断——长期使用的可管理性是有保障的。

后续值得留意的方向有三条：其一，长期扩展研究还在继续，更成熟的生存数据需要时间来积累；其二，与BCL-2抑制剂以及抗CD20单抗一类药物组合的方案正在推进，有可能把缓解做得更深，也可能为停药创造条件；其三，这类高选择性BTK抑制剂在其他B细胞恶性肿瘤中的位置，同样可以参照R/R CLL/SLL积累的经验去评估。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Nicole Lamanna, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood 2024; 144 (26): 2706–2717.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex