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双免治疗开启肺癌慢病化新篇章——深度解读CheckMate 227研究的长生存之道

05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

【引言】近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式经历了深刻变革。从化疗时代的全身系统性治疗，到靶向治疗的分子分型驱动，再到免疫治疗时代的全面开启，患者的生存预后得到了显著改善。随着临床探索的不断深入，如何通过优化联合治疗策略，进一步挖掘免疫系统的抗肿瘤潜力，以实现更持久的生存获益，成为了当前肺癌研究的核心议题。

作为免疫治疗领域的里程碑式研究，CheckMate 227率先证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y双免方案）在一线治疗中的显著临床获益，并成功推动该方案在中国获批用于PD-L1≥1%的驱动基因阴性晚期NSCLC患者。这一突破不仅丰富了晚期肺癌的一线治疗格局，更确立了以双重免疫检查点抑制剂协同为基础的全新治疗模式。在此背景下，肿瘤资讯特别邀请上海市东方医院周斐教授和中南大学湘雅二医院吴芳教授深入剖析这一创新疗法的临床价值与学术意义。

深度缓解筑基，CheckMate227六载随访

确立长生存标杆

CheckMate 227研究历经数次数据更新，积累了充实的循证医学证据。在最新的长期随访数据中，该方案展现了具有临床意义的生存获益。在PD-L1≥1%的患者群体中，接受双免治疗的患者中位OS为17.1个月，5年OS率达24%，6年OS率达22%¹。这一数据有力地印证了免疫治疗特有的“长拖尾效应”——即部分获益患者或可实现长期带瘤生存，甚至接近临床治愈的状态。

图1 Checkmate227研究6年随访OS数据

更为重要的是双免治疗带来的缓解质量。数据显示，双免组的中位缓解持续时间（DoR）长达24.5个月，6年DoR率达27%，表明患者一旦获得缓解，其疾病控制状态具有高度的持久性¹。此外，亚组分析揭示了“缓解深度”与“长期生存”之间的正相关性：在接受双免治疗的患者中，肿瘤退缩程度越深，长期生存获益越显著：数据显示，肿瘤退缩达到80%以上的患者，其6年生存率高达59%。这提示我们，双免方案不仅能延长生存期，更能通过诱导深度的肿瘤缓解，为患者的长期生存打下坚实的病理生理学基础。

图2 Checkmate227研究6年随访DoR数据

双重通路协同，奠定免疫联合治疗基石

“双免”方案之所以能够摆脱对化疗的依赖，其根本在于其独特的免疫协同机制。肿瘤免疫循环是一个多步骤的精密调控过程，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）与伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）分别作用于该循环中两个关键且互补的免疫检查点。

伊匹木单抗主要作用于淋巴结内的免疫应答“启动阶段”。通过抑制CTLA-4通路，它能够促进初始T细胞的活化与增殖，并诱导记忆T细胞的形成，从而增加外周抗肿瘤T细胞库的丰度^2,3。而纳武利尤单抗则主要作用于肿瘤微环境中的“效应阶段”。通过阻断PD-1与配体的结合，它能够恢复效应T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤功能，逆转T细胞耗竭^4,5。

当这两种药物联合使用时，产生的并非简单的叠加效应，而是机制上的协同增效。CTLA-4抑制剂诱导的免疫记忆功能，配合PD-1抑制剂在效应端的持续杀伤，不仅能够诱导强效的抗肿瘤免疫应答，更重要的是有助于建立长效的免疫监视⁵。这种深入机制底层的双重免疫激活，赋予了该方案强大的抗肿瘤活性，使其具备了独立于细胞毒性药物之外的治疗潜力，为临床提供了一种全新的无化疗治疗策略。

图3 PD-1与CTLA-4抗体的三大作用机制

O+Y双免治疗安全性可控，优化患者生活质量

在追求疗效的同时，治疗的安全性与患者的生活质量（QoL）同样是临床决策的重要考量维度。CheckMate 227研究的安全性数据显示，双免方案的不良反应谱系明确且总体可控。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为33%，低于化疗组的36%⁶。这表明，避免使用细胞毒性药物可以在一定程度上减少如骨髓抑制、周围神经毒性等传统化疗相关的不良反应。研究也表明，与化疗相比，O+Y双免治疗能够延迟症状恶化，在疾病相关症状和生活质量相关指标上显示出改善⁷。

针对双免疫治疗特有的免疫相关不良反应（irAEs），目前的临床指南已建立了完善的监测与管理流程。irAE 管理绝非肿瘤科医生单打独斗。其可控性体现在成熟的分级处理策略上，例如 1 级大多可对症处理并密切观察等等。对于激素效果不佳或特定器官的严重 irAE（如心肌炎），启动多学科协作（MDT）是成功管控的保障，及时邀请内分泌、消化、皮肤、神经等相关科室专家会诊，共同制定最优治疗方案。总体来说，通过规范化的全程管理，绝大多数irAEs均可实现早发现、早干预。

值得注意的是，长期随访数据表明，因不良反应导致的治疗终止并未负面影响患者的长期生存获益。这一“停药不停效”的现象，可能归功于双免治疗诱导的持久免疫记忆，为临床医生在平衡疗效与安全性时提供了更多的决策信心。对于患者而言，这种治疗模式有助于保留体能状态（PS评分），从而改善整体的生活质量。

聚焦精准治疗，推动肺癌“慢病化”进程

随着双免方案的获批，晚期NSCLC的一线治疗策略更加丰富。除了基于PD-L1表达水平的筛选外，针对特定基因组学特征的精准治疗也是未来的重要探索方向。CheckMate 227的探索性分析显示，在携带KEAP1或STK11突变的NSCLC患者中，双免治疗展现出了令人鼓舞的潜力。既往研究表明，这类突变通常与免疫抑制性微环境（即“冷肿瘤”）相关，对单药免疫治疗或免疫联合化疗反应欠佳^8,9。

然而，CheckMate 227数据显示，在KEAP1突变亚组中，双免治疗组的4年生存率达到44%，较化疗组显著降低了死亡风险；在STK11突变亚组中，双免组的4年生存率也达到了19%¹⁰。这提示，引入CTLA-4抑制剂可能通过增强T细胞在淋巴组织的启动和浸润，有助于克服肿瘤微环境的免疫抑制状态^8,11,12。因此，对于这类传统意义上的“难治”人群，O+Y双免方案是一种极具临床价值的优选策略。

展望未来，CheckMate 227的研究成果进一步夯实了免疫治疗在肺癌慢病化管理中的地位。双免治疗展现出的持久疗效、针对难治突变的潜力以及优异的长生存数据，正在逐步重塑晚期肺癌的诊疗格局。我们期待在未来的临床实践中，通过更精细化的全程管理、更精准的生物标志物筛选，能够帮助更多患者实现跨越5年乃至10年的长期生存，将晚期肺癌真正转化为一种可控的慢性疾病，助力“健康中国2030”目标的实现。

专家简介

周斐教授

医学博士、副主任医师、副教授、博士生导师

上海市东方医院肿瘤科
IASLC全球多学科实践标准委员会委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会秘书长
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会秘书
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会委员
以一作或通讯作者在Nat Rev Clin Oncol, Lancet Oncol, Signal Transduction Targeted Ther, J Thorac Onocl等期刊发表SCI论文20余篇
担任Ann Oncol, Cell Host & Microb, JNCC, BMC Medicine, eClinicalMedicine等期刊审稿人

吴芳教授

主任医师、教授、博士生导师

中南大学湘雅二医院肿瘤科

美国斯坦福大学中国访问医师协会主席
肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心副主任
长沙市胸部肿瘤防治技术创新中心主任
以通讯作者在Nature Medicine等杂志发表论文
主持国自、湖南省优青、湖南省卫生健康高层次人才
ASCO（2020/2022），ESMO2023，WCLC2024口头/特邀报告
国际肺癌研究协会（IASLC）分期及预后委员会委员
中华医学会肿瘤学分会青委会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会副主委
CSCO青委会常委、非小细胞肺癌、肿瘤生物标志物专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会会长
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会主委

参考文献

1. Ramalingam SS, et al. 2023 WCLC #OA14.03.
2. Fei Tang, et al. Cell Biosci. 2018 Apr 18:8:30.
3. Qingjun Liu, et al. Protein Cell. 2020 Aug;11(8):549-564
4.Patricia Gogesch, et al. Int J Mol Sci. 2021 Aug 19;22(16):8947.
5. Kudo M. Liver Cancer. 2022;11(2):87-93. Published 2022 Feb 18.
6. Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2019;381:2020-2031.
7. Reck M, et al. J Thorac Oncol. 2021;16:665-676.
8. Skoulidis F, et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
9. Benoit A, et al. Cells. 2023;12(13):1787.
10. Ramalingam S et al. 2021 ESMO IOl. Abstract 4O
11. Cheng W, et al. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54.
12. Wei SC, et al. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.

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责任编辑：CY
排版编辑：Niko

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