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马玉杰教授：基于长期随访数据，泽布替尼确立其在CLL/SLL一线治疗中的优选地位

2025年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的血液系统肿瘤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为初治CLL/SLL患者的重要治疗选择。与传统化学免疫治疗相比，BTK抑制剂可显著延长患者的无进展生存期（PFS）^[1]。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，凭借其对BTK靶点的高选择性和低脱靶特性，在CLL/SLL的临床研究中表现出良好的疗效与安全性。SEQUOIA研究旨在比较泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案在初治CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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60个月PFS率超75%：泽布替尼对比BR方案一线治疗CLL/SLL疗效显著

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期研究，纳入年龄≥65岁、或18岁~64岁伴合并症、不携带del（17p）的初治CLL/SLL患者。入组患者随机分组，分别接受口服泽布替尼（160mg，每日2次，28天为一个治疗周期）或静脉注射苯达莫司汀（90mg/m²）和利妥昔单抗（第1周期375mg/m²，第2~6周期500mg/m²）治疗。

该研究的主要终点是盲法独立审查中心评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、研究者评估的PFS以及患者报告的不良反应。

截至2024年4月30日，该研究共纳入479例CLL/SLL患者，其中241例患者分配至泽布替尼组，238例分配至BR组。两组患者的基线特征相似。

该研究的中位随访时间为61.2个月，泽布替尼组的中位PFS未达到，BR组的中位PFS为44.1个月（风险比[HR]0.29，95%CI 0.21~0.40，P＜0.0001）。泽布替尼组和BR组研究者估计的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。（图1）

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图1.总体人群的PFS情况

对于携带IGHV基因突变的患者，泽布替尼组中位PFS相对更长（HR 0.40，95%CI 0.23~0.69，P=0.0003）。而对于IGHV基因未突变的患者，泽布替尼组未达中位PFS，BR组的中位PFS为33.6个月（HR 0.21，95%CI 0.14~0.33，P<0.0001）（图2）。

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图2.IGHV基因突变或未突变患者的PFS情况

在调整COVID-19的影响后，泽布替尼组和BR组估计的54个月PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%。（图3）

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图3.经COVID-19调整后的总体人群的PFS情况

在泽布替尼组和BR组患者中，研究者评估的完全缓解（CR）/血液学未完全恢复的CR（CR/CRi）率分别为20.7%和23.5%，ORR分别为97.5%和88.7%。泽布替尼组和BR组均未达到中位OS（HR 0.89，95%CI 0.55~1.43，P=0.3090），估计的60个月OS率分别为85.8%和85.0%（图4）。

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图4.总体人群的OS情况

在调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组估计的54个月OS率分别为91.3%和87.8%，60个月OS率分别为89.4%和86.8%（图5）

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图5.经COVID-19调整后的总体人群的OS情况

泽布替尼组30例（12.4%）患者和BR组患者98例（41.2%）出现疾病进展。BR组59例（24.8%）患者在发生疾病进展后交叉至泽布替尼组接受治疗。

两组均有34例患者死亡，不良事件（AE）是最常见的导致患者死亡的原因（泽布替尼组23例[9.6%]，BR组25例[11.0%]）。其中，COVID-19、COVID-19肺炎和肺炎是最常见的导致患者死亡的AE。

安全性分析结果提示，研究中大多数CLL/SLL患者发生了≥1次治疗相关AE（泽布替尼组：95.4%；BR：94.3%）或≥3级AE（泽布替尼组：67.9%；BR组：74.4%）。泽布替尼组和BR组在治疗期间/治疗后出现的AE包括，任何级别感染（79.6% vs 65.6%）、出血（52.1% vs 13.2%）、高血压（22.9% vs 13.7%）、中性粒细胞减少（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少（7.1% vs 18.5%）和房颤/房扑（7.1% vs 3.5%）；≥3级AE包括，感染（30.0% vs 22.5%）、中性粒细胞减少（12.5% vs 51.1%）、出血（7.5% vs 1.8%）、血小板减少（2.5% vs 8.4%）和贫血（0.8% vs 2.6%）（图6）。

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图6.治疗中/治疗后出现的AE随时间变化的情况

综上，与BR方案相比，泽布替尼在未携带del（17p）的初治CLL/SLL患者中展现出更卓越的PFS获益，且长期耐受性良好。这一结果支持泽布替尼作为CLL/SLL患者的首选一线治疗方案。

马玉杰教授点评

CLL/SLL作为一种惰性B细胞淋巴增殖性疾病，其治疗策略近十年来因BTK抑制剂的问世而发生根本转变。新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借其优化的药理学特性，在前期研究中已显示出卓越的疗效与良好的耐受性。SEQUOIA研究公布的5年长期随访数据，为进一步确立泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的治疗地位提供了高级别循证依据。

在疗效方面，泽布替尼展现出显著且持久的疾病控制优势。中位随访超过5年，泽布替尼组中位PFS仍未达到，60个月PFS率高达75.8%，显著优于BR组的40.1%。值得注意的是，在预后通常较差的IGHV未突变患者中，泽布替尼同样表现出显著的PFS获益（HR=0.21），提示其在不同风险亚组中疗效的一致性。此外，泽布替尼组ORR达97.5%，且长期OS数据稳健，即使在校正COVID-19影响后，生存优势依然保持，体现了其强效且持久的抗肿瘤活性。

在安全性方面，泽布替尼长期治疗耐受性总体可控。尽管出血、高血压等BTK抑制剂类常见不良事件发生率较BR组高，但≥3级血液学毒性如中性粒细胞减少、贫血及血小板减少的发生率显著低于化疗免疫治疗方案。房颤/房扑发生率与既往BTK抑制剂研究数据相符，临床中可通过监测与管理进行防控。这种“高效而毒性可控”的特征，尤其适合需要长期治疗的CLL/SLL患者，有助于维持治疗依从性与生活质量。

SEQUOIA研究的5年随访结果有力证实了泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性，为其作为一线标准治疗提供了坚实数据支撑。随着临床经验的积累与联合治疗模式的探索，泽布替尼有望进一步优化CLL/SLL的治疗格局，推动该病向慢性病管理方向稳步发展。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Shadman M. Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A review. JAMA 329:918-932, 2023.
[2] Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 43, 780-787(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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