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非小细胞肺癌的表观遗传重编程：机制、标志物与治疗潜力

12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展进程中，表观遗传重编程作为关键调控环节，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等多种方式，在不改变DNA序列的前提下重塑基因表达模式，进而驱动肿瘤进展、侵袭转移，并影响肿瘤对治疗药物的敏感性。近年来，随着表观遗传学研究技术的不断突破，其在NSCLC诊疗中的价值逐渐凸显。本文将系统梳理NSCLC中核心表观遗传调控机制的研究进展，剖析其在肿瘤发生发展中的作用，为临床诊断标志物开发与靶向治疗策略优化提供参考。

DNA甲基化：

NSCLC发生的核心表观遗传驱动因素

DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰形式之一，主要通过DNA甲基转移酶将甲基基团转移至胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶5′位，其中CpG密集分布的区域被称为CpG岛，广泛参与基因转录调控。在NSCLC中，DNA甲基化调控失衡主要表现为整体基因组低甲基化与局部基因启动子区高甲基化两种形式，二者共同推动肿瘤发生发展。

整体基因组低甲基化是恶性肿瘤的典型表观遗传特征，可通过激活原癌基因、诱导基因组印记丢失及增强基因组不稳定性，加速肿瘤进展。高分辨率甲基化图谱研究证实，这种广泛的低甲基化现象尤其富集于基因组重复序列区域。而局部基因启动子区的高甲基化则多导致肿瘤抑制基因沉默，例如在NSCLC患者中已发现RASSF1A、SHOX2、APC及p16（INK4a）等基因存在特异性高甲基化，这些甲基化异常可作为NSCLC早期诊断的潜在生物标志物。此外，特异性基因的甲基化状态还与患者预后密切相关：对1230例NSCLC患者肿瘤组织的分析显示，EGLN2-HIF（缺氧诱导因子）1α通路相关DNA甲基化水平可显著影响患者预后；SORT1基因的表观遗传异常及其甲基化水平也被证实与患者生存结局存在关联。

组蛋白修饰：

调控NSCLC基因表达的关键表观遗传开关

组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）通过形成八聚体构成染色质的基本骨架，其N端尾部可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种修饰，通过改变染色质浓缩程度调控基因转录激活或抑制，在NSCLC发生发展中发挥关键作用。其中，组蛋白乙酰化与甲基化是研究最为深入的两种修饰类型。

组蛋白乙酰化水平由组蛋白乙酰转移酶与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控，在NSCLC中常表现为整体乙酰化水平降低，而HDAC作为催化乙酰基去除的关键酶，其异常高表达是导致这一现象的核心原因。基于此，HDAC抑制剂已成为NSCLC表观遗传靶向治疗的重要方向，临床前研究显示，HDAC3抑制剂与曲美替尼联合应用可在基因工程小鼠NSCLC模型中显著提升治疗获益。此外，YEATS家族蛋白成员YEATS2可通过其YEATS结构域直接结合组蛋白H3K27乙酰化位点，调控NSCLC肿瘤发生必需的转录程序；SIRT6的乙酰化修饰则可破坏其与FOXA2的相互作用，进而促进促转移基因ZEB2表达，加速肿瘤进展。

组蛋白甲基化异常同样在NSCLC中广泛存在，其调控失衡主要与甲基转移酶和去甲基化酶的异常表达相关。例如，H3K27甲基转移酶EZH2可通过诱导染色质凝聚抑制肿瘤抑制基因转录，生物信息学分析（TCGA、cBioportal数据库）发现其在肺癌组织中显著上调；而对应的H3K27去甲基化酶KDM6B则呈显著下调趋势。此外，PRDM9、SETD1A、SMYD3、KDM5A、KDM5B等其他甲基转移酶与去甲基化酶的拷贝数变异及错义突变也在肺癌患者中被检出，进一步证实组蛋白甲基化异常是NSCLC发生的重要驱动因素。这些发现提示，组蛋白修饰相关酶类可作为NSCLC的潜在治疗靶点，其相关特征也有望成为肿瘤诊断与预后预测的生物标志物。

非编码RNA：

NSCLC表观遗传调控的重要参与者

传统观点认为非编码RNA（ncRNA）不具备蛋白质编码功能，而近年来的研究证实，微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等ncRNA可通过表观遗传调控机制参与基因表达调控，在NSCLC的上皮-间质转化、侵袭转移等关键进程中发挥重要作用，同时与肿瘤耐药性密切相关。

在miRNA层面，多个成员已被证实具有促癌功能：例如miR-196b-5p可通过下调TSPAN12和GATA6基因表达，miR-142-3p可通过抑制HMGB1激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，均能显著驱动NSCLC进展。circRNA则通过调控细胞稳态相关转录本的表达，展现出作为NSCLC预测生物标志物或治疗靶点的潜力。而lncRNA的功能则具有显著的二元性：一方面，LINC00673、LINC00173、lncRNA-ATB等致癌lncRNA可通过多种机制促进肿瘤发生发展；另一方面，部分lncRNA也可发挥抑癌作用。值得注意的是，ncRNA介导的表观遗传状态动态变化可促使肿瘤细胞快速适应抗癌药物压力，进而导致耐药性产生，这也是临床治疗中需要重点关注的问题。

表观遗传视角下的NSCLC肿瘤异质性与细胞增殖调控

肿瘤异质性是NSCLC治疗耐药与预后不良的核心原因之一，而表观遗传重编程是调控肿瘤异质性的重要机制。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）、高分辨率空间转录组学等多组学技术的应用，为解析NSCLC的细胞类型特异性转录组图谱提供了有力工具，证实不同患者的肿瘤在细胞组成、染色体结构、发育轨迹及细胞间信号网络等方面存在广泛异质性。

具体研究显示，Han等团队通过scRNA-seq联合空间转录组学分析16例早期肺腺癌及47例配对正常肺组织的246,102个上皮细胞，发现KRT8高表达且携带KRAS驱动突变的细胞亚群，在烟草致癌物暴露后的肺癌进展中发挥关键作用。此外，scRNA-seq研究还证实，NSCLC患者的不良预后与表达IL-1R2的调节性T细胞亚群高度相关。需要注意的是，特定细胞类型或细胞状态的基因变异标志物并非具有绝对特异性，其在其他细胞类型/状态中也可能低水平表达，这导致传统二维反卷积方法难以精准解析肿瘤异质性，提示未来需结合表观遗传特征开发更精准的异质性评估工具。

总结与展望

表观遗传重编程通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等多种机制，在NSCLC的发生发展、侵袭转移及耐药性产生中发挥核心作用。目前，已有多项表观遗传相关特征被证实具有作为NSCLC诊断标志物、预后预测指标及治疗靶点的潜力，为精准诊疗提供了新方向。未来，随着多组学技术的进一步融合与临床研究的深入，需重点探索不同表观遗传机制间的协同调控网络，开发更精准的表观遗传靶向药物及联合治疗策略，同时推动表观遗传标志物的临床转化，最终改善NSCLC患者的治疗结局。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia