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JTO最新重磅：揭示亚裔早发性肺腺癌的遗传图谱——TP53、BRCA2及新致病基因ALKBH2的关键角色

12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

亚裔人群中早发性肺腺癌（≤40岁）在不吸烟女性中占比颇高，吸烟等环境因素的影响相对有限，遗传因素或成为其发病的关键驱动。近日发表于JTO杂志的一项研究通过全外显子和全基因组测序，系统分析了早发性肺腺癌患者的生殖系致病性变异（GPVs）及体细胞突变特征，首次发现TP53、BRCA2的GPVs和ALKBH2新变异与亚裔早发性肺腺癌风险相关，为该病的遗传筛查和个体化诊疗提供了重要依据。

探寻早发性肺腺癌背后的遗传推手

肺腺癌（LADC）是肺癌主要亚型，其中10%~40%发生于不吸烟者，在东亚亚裔人群中更是呈现早发特征（50岁左右），且高达54%的病例为不吸烟女性，这提示我们，除了吸烟等环境因素外，遗传因素在疾病发生中可能扮演着至关重要的角色。

目前针对早发性肺腺癌的研究存在诸多不足：一是现有研究样本量多不足150例，结论可靠性有限；二是缺乏针对亚裔人群的大规模基因组分析，已发现的肺癌易感基因（如BRCA2、CHEK2）多基于欧美人群；三是对生殖系变异与体细胞突变、致瘤机制的关联研究尚不充分，无法为临床诊疗提供明确指导。

基于此，日本学者开展了一项大规模病例对照研究，旨在通过全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS），解析454个遗传性癌症及DNA修复相关基因的生殖系变异谱，明确早发性肺腺癌的关键遗传风险因素，并探索生殖系变异与体细胞突变的关联机制。

锁定早发性肺腺癌的核心遗传变异与突变特征

本研究分为病例研究和病例对照研究两部分：病例研究纳入348例早发性肺腺癌（≤40岁）和1425例晚发性肺腺癌（≥41岁）患者，分析25种遗传性癌症相关基因的GPVs；病例对照研究则纳入10302例肺腺癌患者和7898例健康对照，筛选中等风险遗传变异，并对1278例患者进行体细胞突变分析。

TP53与BRCA2：早发性肺腺癌的主要遗传驱动因素

在25种遗传性癌症易感基因中，早发性肺腺癌患者的GPVs检出率为6.3%，远高于晚发性患者的1.7%。其中TP53（2.9%）和BRCA2（1.7%）是早发组中最常见的GPVs，分别占所有GPVs的45.5%和27.2%；而晚发组中TP53和BRCA2的GPVs检出率仅为0.14%和0.21%，差异具有统计学意义（p=3.44×10⁻⁶、p=2.7×10⁻³）。且这一差异在不吸烟人群中尤为显著，进一步证实遗传因素对不吸烟早发性肺腺癌的驱动作用。

图1 25个遗传性癌症易感基因致病变异的分布，以及早发型和晚发型肺腺癌患者的特征

携带BRCA1/2GPVs患者的体细胞突变特征存在差异

对31例携带遗传性癌症相关基因GPVs的患者进行体细胞突变分析发现：BRCA1 GPVs：患者肿瘤中未检测到野生型等位基因的杂合性缺失（LOH），也无同源重组缺陷（HRD），但几乎均伴随TP53体细胞突变，且存在吸烟相关的单碱基替换特征（SBS4）；BRCA2 GPVs：2/5的患者肿瘤出现BRCA2野生型等位基因的LOH，3例接受WGS分析的患者中有2例表现出BRCA2型HRD，提示BRCA2 GPVs通过双等位基因失活诱导肿瘤发生；其他GPVs：TP53、RAD51D等基因的GPVs未表现出特征性体细胞突变模式，TP53是最常见的体细胞突变基因。

ALKBH2 Glu35fs变异为早发性肺腺癌的新风险因素

通过对454个癌症易感/DNA修复基因的筛选，研究发现ALKBH2的移码变异p.Glu35Alafs*54（Glu35fs）与早发性肺腺癌风险显著相关：该变异在早发组中的次要等位基因频率（MAF）为0.020，远高于健康对照组的0.0081，比值比（OR）达2.57（p=0.0030），且经Bonferroni校正后仍具有统计学意义。

进一步分析显示，携带该变异的患者肿瘤中，SBS4相关体细胞突变与Brinkman吸烟指数的相关性更强（r=0.61 vs 非携带组r=0.31），提示该变异可能通过增强吸烟相关突变的累积促进肺腺癌发生。

小结

该研究首次系统描绘了亚裔早发性肺腺癌的生殖系变异谱，明确TP53、BRCA2的GPVs和ALKBH2Glu35fs变异是其关键遗传风险因素，并揭示了BRCA1/2 GPVs不同的致瘤机制。这些发现不仅为早发性肺腺癌的遗传筛查提供了靶点，也为基于遗传特征的个体化治疗奠定了基础，对改善这类患者的早期诊断和预后具有重要意义。未来需开展更大规模的前瞻性研究，验证TP53、BRCA2和ALKBH2变异的临床价值，并探索这些变异与靶向治疗、免疫治疗的疗效关联，同时结合多组学技术解析早发性肺腺癌的综合致瘤机制。

参考文献

Cho H, Shiraishi K, Sunami K, et al. Genomic Profiles of Pathogenic and Moderate-Penetrance Germline Variants Associated With Risk of Early-Onset Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2025;20（11）:1626-1638.

审批编号：CN-173427

过期日期：2026-03-01

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-han

12月06日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

TP53、BRCA2及新致病基因ALKBH2的关键角色