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李文瑜教授：把化疗强度降下来——ZR2序贯方案治疗初治MCL的Ⅱ期研究解读

2025年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）多见于老年人群，总体预后欠佳，一线治疗至今未形成统一标准。靶向药物的推进为这一局面提供了新的解题方向——布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物（BTK抑制剂）与免疫调节剂在MCL中的抗肿瘤活性均已获得确认。泽布替尼便是新一代高选择性代表，其药理学特性经过优化，可对靶点形成更充分、更持久的抑制，为组建疗效与耐受性兼顾的联合方案提供了条件。

沿此思路，研究者设计了一项Ⅱ期临床研究：先以泽布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺（ZR2）方案完成无化疗诱导，再序贯免疫化疗，考察该序贯策略在初治MCL中的缓解情况与毒性表现^[1]。【肿瘤资讯】就此约请李文瑜教授围绕该方案的设计思路与研究结果予以点评；李教授现就职于广东省人民医院。

这项研究的立意需要放在近年MCL一线治疗的转向中理解。过去很长一段时间里，改善预后的思路偏向做加法——在既有骨架上叠加更多细胞毒药物、提高单药剂量、把疗程拉长；缓解率确实因此提高，但能够承受整套流程的人群同时被筛窄，早期治疗相关死亡与远期第二肿瘤的隐忧也一直存在。随着靶向药物与免疫调节剂在复发阶段站稳脚跟，思路开始反向：既然不依赖化疗也能让病灶明显缩小，那么把这类药物移到最前面之后，化疗是否只需保留必要的部分？由此出现了一批以做减法为特征的一线探索，本研究属于其中一种设计——先用无化疗组合承担主要的减瘤工作，再以短程免疫化疗把缓解推向更深的层次。

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以无化疗方案承担诱导、化疗强度随之压缩：ZR2序贯策略的设计与疗效

这是一项前瞻性Ⅱ期临床试验。入组要求为年龄18~75岁、存在可测量病灶且器官功能良好的初治MCL患者；合并中枢神经系统淋巴瘤、活动性感染或凝血功能障碍者不予纳入。

治疗按四步推进：先行3个周期ZR2方案（21天为1个周期），继以3个周期R-DHAP方案化疗；诱导结束后，符合移植条件者接受自体干细胞移植（ASCT）巩固；此后全部患者转入泽布替尼维持，最长2年，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点设定为诱导治疗结束时的客观缓解率（ORR）。

入组自2023年8月持续至2024年10月，共15例患者。分期上仅1例为II期，其余均属IV期并伴骨髓受累（93.3%）；8例经组织学证实胃肠道存在淋巴瘤浸润。MIPI评分显示5例为中高危或高危；遗传学层面则检出TP53突变（n=2）与17p缺失（n=1）。
3个疗程ZR2治疗结束时，全组ORR为93.3%，完全缓解率（CRR）为73.3%；待14例完成全部诱导治疗后，ORR仍为93.3%，CRR升至86.7%。巩固与维持的实际执行情况为：7例接受ASCT，其中5例继续泽布替尼维持；未行ASCT的6例则全部进入泽布替尼维持。

随访与安全性：

1年生存结果及维持阶段的毒性观察

随访至2025年2月20日时（中位随访12个月，95% CI 8.8~13.9），中位无进展生存期（PFS）与中位总生存期（OS）都还没有达到；研究者评估的1年PFS率与OS率均为93.3%。

毒性方面，ZR2阶段的不良事件（AE）以1~2级为主，皮疹出现得最多；泽布替尼维持期间（n=11）共4例发生3级肺炎，其中3例此前接受过ASCT。

与传统长程强化疗相比，这样的排列改变了细胞毒药物的累积暴露方式。原有模式要求患者连续接受多个周期的高强度化疗，骨髓在干细胞采集之前已被反复冲击，疗程后半段的推迟与减量并不少见；而把ZR2放在最前三个周期，肿瘤负荷在骨髓储备尚且完好时便已明显下降，后续的R-DHAP只需承担3个周期。是否走向移植，这一安排也留出了更从容的判断空间——本研究中7例接受了ASCT、6例直接进入维持，说明诱导之后的去向是依据个体情况作出的，而非流程上的既定动作。当然，做减法并不等于风险消失：维持阶段出现的肺炎提示，前段强度下降之后，风险可能只是换了一个时点出现。

据此，由ZR2诱导、R-DHAP序贯、±ASCT巩固与泽布替尼维持构成的整体安排，在初治MCL中兼具良好疗效与可控毒性；由于化疗周期被明显压缩，相关毒性随之减轻，该模式对改善MCL预后具有潜力。

专家点评

李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
MCL一线治疗要解决的，本质上是一道取舍题。高强度化疗序贯ASCT确能换来长期生存获益，代价却是不轻的治疗相关毒性；而对高危患者来说，即便付出了这样的代价，疗效也未必令人满意。如何在不牺牲疗效的前提下减轻治疗负担，因此成为近年MCL领域的主要研究方向之一。

BTK抑制剂近年的进展，为B细胞淋巴瘤提供了新的治疗手段。泽布替尼在靶点抑制上足够精准、安全性亦较为可靠，这使得围绕它重新安排MCL的治疗流程成为可能。

该研究正是这样一次尝试：把诱导交给泽布替尼、来那度胺与利妥昔单抗组成的无化疗方案，再以免疫化疗接续，之后视情况以ASCT巩固，并用泽布替尼维持，从而形成一条覆盖全程的管理路径。

从结果看，抗肿瘤活性是明确的。仅3个周期ZR2诱导，CRR便达到73.3%，全部诱导完成后进一步升至86.7%。这组数字的分量还需结合人群来读：IV期占93.3%，多数合并骨髓受累，且队列中存在TP53突变等高危因素。末次随访时1年PFS率与OS率同为93.3%，中位PFS与中位OS亦未达到，说明疾病控制不仅深入，也具有一定的持续性。

毒性一侧同样可以接受。ZR2诱导期的AE多停留在1~2级；维持阶段虽有部分患者发生肺炎，且集中在接受过ASCT的人群，但规范处理后并未失控。这一现象提示，移植后进入长期口服治疗的患者，感染的监测与预防仍需前置。

终点的选择同样值得讨论。本研究以诱导结束时的ORR为主要终点，并把CRR作为反映缓解质量的读数一并报告，这在早期单臂试验中是合理的取舍：缓解率读出时点明确、判定标准成熟，能在有限的样本与随访条件下较快判断一个新组合是否具备继续开发的价值。但缓解率所能回答的问题也有边界——它刻画的是诱导结束这一时点的肿瘤状态，而减化疗这一策略真正需要证明的，是把化疗压缩之后患者的复发风险并未因此抬升，这层含义缓解率无法代答，只能交给更长的观察。15例的规模与12个月的中位随访尚不足以支撑这类判断；下一步的验证宜以PFS为主要终点，并设置沿用现行强度方案的对照臂，才能把减得是否合适说清楚。

如果要做这样的验证，设计上还有若干细节需要事先确定。减化疗策略所追求的并非疗效更好，而是在疗效不劣的前提下减轻负担，因此非劣效检验往往比优效检验更贴合研究问题；而非劣效界值一旦设定，样本量与随访年限便随之确定，通常远高于单臂探索阶段的规模。与此同时，仅有生存终点还不够——化疗周期减少所换来的好处，很大程度上体现在治疗期间的感染负担、住院天数、生活质量以及远期的第二肿瘤风险上，这些内容需要作为预设指标系统采集，否则减法的价值只能停留在推论层面。

总的判断是，ZR2序贯方案为初治MCL提供了一种值得继续验证的路径。它在取得深度缓解与稳定疾病控制的同时，通过靶向与化疗的合理搭配压缩了化疗强度，使治疗负担有所下降，也为MCL一线策略的调整补充了循证依据。

参考文献

[1] Chen X, Li C, Lei T, et al. Rituximab, lenalidomide and zanubrutinib chemo-free regimen followed by immunochemotherapy for patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: an investigator initiated, single arm, phase 2 trial. EHA Library. 2025. Abstract PS1893.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally