首页 > 文章详情

李文瑜教授：靶向治疗前移至一线——泽布替尼联合R-Chemo方案治疗初治MCL的II期研究结果

2025年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）在B细胞非霍奇金淋巴瘤里所占比例不高，却以侵袭性强、易于复发为特点。现行一线路径通常以大剂量阿糖胞苷为骨架完成诱导化疗，继而序贯自体造血干细胞移植（ASCT），并以利妥昔单抗维持；然而对于部分高危患者，这一模式所能达到的疾病控制程度仍不理想，寻找更有效的一线选择因此成为临床关切。

这一格局的形成有其脉络可循。MCL细胞对常规剂量烷化剂的敏感性有限，仅靠标准强度的免疫化疗，肿瘤负荷常常降不到足够低的水平，缓解维持的时间也偏短；把阿糖胞苷加入诱导环节，实质是通过提高细胞毒药物的暴露强度来换取更深的退缩。移植则被安排在缓解取得之后，用超大剂量预处理进一步清扫影像学已难以察觉的病灶，再回输事先采集的造血干细胞以重建骨髓功能。两个环节前后衔接，构成了体能状态良好、年龄偏轻的患者沿用多年的路径。它的短板同样明显：骨髓抑制、黏膜损伤与感染集中出现在治疗前段，干细胞动员与采集本身也设有门槛，年长或合并症较多者往往中途退出，能够按原计划走完全程的比例并不算高。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在B细胞淋巴瘤中的治疗价值已得到反复验证。泽布替尼经分子结构优化后，对靶点的抑制更为完全、维持时间更长，这使其具备与免疫化疗联用并进入初治阶段的条件，也为一线治疗的优化打开了新的探索空间。

循着这一思路，研究者开展了一项II期临床研究，考察泽布替尼与R-Chemo方案联合用于初治MCL一线治疗时的缓解情况及耐受性^[1]。【肿瘤资讯】就此邀请广东省人民医院李文瑜教授结合临床实践予以解读，内容整理如下。

图片5.png

初治MCL能否在诱导阶段即取得深度缓解？——一项II期研究的设计与疗效结果

这项II期临床试验（注册号ChiCTR2200055483）的入组对象为新诊断MCL患者。治疗按诱导—巩固—维持的顺序推进：先以泽布替尼联合R-Chemo方案诱导4个周期，随即评估疗效；疗效达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者，可在原方案基础上巩固2~4个周期、其后转入泽布替尼维持，也可改行ASCT。

完全缓解率（CRR）为该研究的主要终点；无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）与不良事件（AE）作为次要终点一并评估。

这项研究在流程安排上的用心值得单独说明。诱导设定为4个周期，此时的疗效评估并非例行记录，而是一个决定去向的分叉点：判定为CR或PR的患者才继续往下走，之后既可沿用原方案再做2~4个周期，也可转向ASCT。把评估节点放在第4周期，意味着既给了联合方案足够的起效时间，又避免让未获益者长时间暴露于细胞毒药物。三个阶段所承担的任务并不相同：诱导负责把肿瘤负荷迅速压下来，巩固追求的是让已取得的缓解更为扎实、把影像学之下的残留继续减少，维持则换成单药口服，目标转为压制残存克隆、推迟复发的到来。强度沿着这条链条依次下降，评价的侧重点也随之从缓解的比例转向缓解的稳定程度。

至2025年3月，共有17例患者入组，中位年龄57岁（范围：47~76岁），男性占70.0%。就基线特征而言，该队列的高危特征较为集中：Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期占80.0%，Ki-67指数≥30%者同样占80.0%，MIPI评分处于中高危组的有11例；组织学类型上，经典型14例、母细胞样3例；另有9例经流式细胞术提示骨髓受累。

数据截止时，可纳入疗效评价的共14例：其中12例已完成8个周期治疗，1例完成4个周期，另有1例因个人原因在3个周期后退出研究、提前接受了评估。

这14例可评估患者的客观缓解率（ORR）为100%，CRR为92.8%。从缓解出现的时间看，10例在4个周期诱导后即判定为CR；另有2例在4个周期时为PR，续用4个周期后转为CR（图1）图片6.png

图1.入组患者的疗效评估情况

毒性是否更轻？

未观察到血液学以外的不良事件

毒性方面，治疗相关血液学毒性见于6例患者；除此之外，研究者未记录到非血液学AE。

由此可见，以泽布替尼联合R-Chemo方案诱导、再以泽布替尼单药维持的策略，在初治MCL中已显示出较好的初步疗效；就毒性负担而言，其可能低于含大剂量阿糖胞苷的诱导方案。

专家点评

李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
一线治疗如何做得更好，是MCL领域长期存在的命题。以含大剂量阿糖胞苷诱导、序贯ASCT为代表的现有模式，确实让相当一部分患者获益，但面对高危人群时，其疾病控制能力仍显不足。把靶向药物的使用时点前移，正是针对这一短板提出的解决思路。

在这一方向上，BTK抑制剂的问世改变了B细胞淋巴瘤的治疗版图。泽布替尼属于新一代高选择性BTK抑制剂，靶点抑制精准、安全性表现平稳，因而具备在MCL一线阶段发挥作用的基础。

本项II期研究的初步结果支持了上述判断。14例可评估患者中，ORR为100%、CRR为92.8%；需要放在一起看的是这组人群的构成——晚期（Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期）占80%、Ki-67指数≥30%者占80%，MIPI评分多落在中高危组。在这样的背景下取得的缓解数据，提示该方案对携带传统高危因素的患者同样可能有效。

耐受性同样值得一提。全组仅6例出现血液学毒性，非血液学AE则未见报告，这一毒性谱较传统含大剂量阿糖胞苷方案更为温和；患者因此更有条件按计划完成治疗并延续到维持阶段，而治疗的连续性恰恰是长期控制疾病的前提。

研究设计中还有一处安排值得留意：诱导后达到缓解的患者，既可以沿用原方案巩固并转入维持，也可以直接接受ASCT，两条路径在方案中被并列保留。这样的写法贴近真实诊疗——年龄、体能状态、干细胞采集的可行性以及患者本人的意愿都会左右最终选择，把路径固定死反而会让入组变得困难。但对结果解释而言，它同时带来了代价：后续所接受的治疗并不一致，随访得到的生存数据混合了两种强度不同的处理，无法据此回答缓解之后究竟该走哪一条路。要厘清这一点，需要在诱导后按疗效状态进行随机分组的专门设计，而这已超出本研究的范围。

主要终点的设定同样透露出研究者的考量。该研究把CRR而非生存指标放在首位，这是早期探索性试验中常见的取舍：单臂、样本有限，生存曲线需要足够长的观察期才可能分开，短期内给不出稳定的估计；缓解率则在诱导结束时即可读出，判定标准统一，能较快回答这一组合是否值得继续开发。代价在于，缓解率描述的是治疗当下的肿瘤退缩程度，与患者能否长期不复发之间还隔着一段距离，本研究中PFS与OS仅列为次要终点，其数值更适合作为后续设计的参考。此外，17例入组、14例可评估的体量，加上缺少平行比较的臂别，使这些数字尚不足以支撑疗效层面的定论，需要规模更大、设有对照的研究来接续验证。

总体而言，这项研究为泽布替尼用于MCL一线治疗积累了新的证据：缓解的深度与维持情况均较为理想，安全性与耐受性亦无明显短板。对于难以承受强化疗或不适合移植的初治患者，该联合方案有望成为可考虑的选择之一。

参考文献

[1] Wang, Q., Zhou, J., You, T., et al. THE EFFICACY AND SAFETY OF ZANUBRUTINIB IN COMBINATION WITH R-CHEMO IN THE FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MANTLE CELL LYMPHOMA. Hematological Oncology. 2025. 43: e603_70096.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally