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【2025ASH大会前瞻】中国原研BCL2抑制剂Mesutoclax治疗CLL/SLL新进展：深度缓解与持久获益的双重突破

2025年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的、具有特殊免疫表型的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。BCL2蛋白过度表达是CLL/SLL细胞逃避凋亡的核心机制之一¹。Mesutoclax作为诺诚健华自主研发的新型BCL2抑制剂，通过优化分子结构实现了更高的靶点选择性、更优的药代动力学特征及代谢稳定性。本次ASH大会上公布的一篇投稿汇总分析了Mesutoclax单药或联合第二代BTK抑制剂奥布替尼在CLL/SLL的两项研究，并作为壁报展示（摘要号：5677）²，【肿瘤资讯】现将其研究数据择要呈现共赏。

一、研究设计：两项研究分别针对不同治疗阶段的CLL/SLL患者

研究1：复发/难治（R/R）CLL/SLL的I期剂量递增研究（见图1）

纳入经过多线治疗（中位治疗线数为1，范围1-7）的R/R CLL/SLL患者，接受ICP-248治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性，其中41.7%为BTKi经治患者，70.8%为原发难治性疾病。

图1. 研究设计

研究2：初治CLL/SLL的II期研究（见图2）

研究采用"奥布替尼导入序贯ICP-248强化"的分阶段策略：前2周期单用奥布替尼减瘤驱赶微环境中肿瘤细胞，便于随后加入ICP-248（100mg或125mg每日一次）全面清除肿瘤细胞。

图2. 研究设计

二、数据解析：深度缓解与持久获益并重

研究1（R/R CLL/SLL, n=24）

125mg剂量组疗效卓越：客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CRR）为27.8%（见图3）。

BTKi耐药亚组突破：10例BTKi治疗失败患者中，CRR达30%，12个月无进展生存（PFS）率100%。

研究结论：ICP-248在R/R CLL/SLL中显示出强效抗肿瘤活性，为后续II期研究奠定了坚实基础。

图3. 125mg剂量组的缓解率和不可检测微小残留病（uMRD，≤10⁻⁴）率

研究2（初治CLL/SLL, n=42）

截止最新随访，均未报到PFS事件，12个月PFS率为100%。关键疗效指标呈现剂量依赖性优势，其中125mg剂量组（n=21）表现尤为突出：

缓解率高：截至2025年7月21日，ORR达100%，CRR为33.3%，中位至CR时间仅7.1个月；相较于2025年EHA公布的CRR数据（23.8%）进一步提升³，提示疗效随治疗时间持续深化。

深度清除：截至2025年10月29日，大部分患者仍在接受治疗，外周血（PB）uMRD率高达65%，骨髓（BM）uMRD率达53.8%，优于既往BTKi联合维奈克拉报道的PB uMRD数据（45-59%）^4-6，中位至uMRD时间仅5.8个月。

三、安全性良好

两项研究合并分析显示，ICP-248单药或联合方案的耐受性良好：

1.无剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达，支持125mg QD作为II期推荐剂量（RP2D）。

2.治疗期间不良事件（TEAE）以1-2级为主，中性粒细胞减少（38%）和血小板减少（14%）是最常见的≥3级TEAE，均在可控范围内（见图4）。无患者因TEAE导致停药或死亡。

3.肿瘤溶解综合征（TLS）零发生：无论是奥布替尼导入策略还是ICP-248阶梯式剂量爬坡，初治及R/R CLL组均未发生TLS事件。

图4. 常见TEAE（≥20%）

四、结语

ICP-248的两项研究数据为中国CLL/SLL患者描绘了一幅令人振奋的治疗新图景：初治患者有望通过"无化疗"方案实现深度缓解后停药。其65%的最佳PB uMRD率，12个月PFS率100%及"零TLS事件"的安全记录，不仅再次验证了BCL2抑制剂的临床价值，更彰显了中国原研创新药从"me-too"到"me-better"的跨越。期待正在开展的初治III期注册研究进一步夯实证据，推动这一"中国智造"的BCL2抑制剂早日进入临床实践，最终造福广大患者。

参考文献

1. Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025;100(3):450-480.
2. Liang Y, et al. 2025ASH; Poster 5677.
3. Yang Liang, et al. 2025EHA Poster1567.
4. Munir T, Moreno C, Owen C, et al. Impact of Minimal Residual Disease on Progression-Free Survival Outcomes After Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax Versus Chlorambucil-Obinutuzumab in the GLOW Study. J Clin Oncol. 2023;41(21):3689-3699.
5. Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025;392(8):748-762.
6. Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. 2025;43(21):2409-2417.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-han