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Cell Rep Med丨王娴团队揭示抑制NMD通路增强CRC抗肿瘤免疫的新机制

11月27日

来源：BioArtMED

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球发病率和死亡率均位列第三的恶性肿瘤【1】。免疫治疗的问世为部分患者带来了希望——但这一获益仅局限于携带错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI）的“热肿瘤”患者，这类肿瘤因突变负荷高、免疫原性强，易被免疫系统识别清除【2】。而占CRC绝大多数的微卫星稳定（MSS）型“冷肿瘤”，对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应不佳【3】，如何实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的逆转，成为CRC免疫治疗领域的关键突破口。

无义介导的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD）是细胞内核心RNA质量监控机制，可特异性清除含提前终止密码子的异常mRNA【4】。已有研究表明，NMD通路能削弱肿瘤潜在免疫原性，助力肿瘤细胞逃避免疫监视，在癌症发生发展中扮演重要角色【5】。但NMD在CRC免疫调控中的具体作用机制尚未明确，能否通过靶向NMD重塑肿瘤微环境（TME）、实现“冷热”转化，亟待深入探究。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院王娴教授团队在Cell Reports Medicine期刊上发表题为Nonsense-mediated mRNA decay inhibits TRAF6-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer的研究论文，系统阐明了CRC中NMD通路存在异常激活，其关键调控因子SMG5表达显著上调。研究证实，无论是靶向抑制SMG5，还是直接使用NMD抑制剂，均能有效激活TRAF6-TBK1信号轴，进而重塑肿瘤免疫微环境、充分激发机体抗肿瘤免疫应答；同时，NMD通路的抑制还可显著提升CRC对免疫检查点阻断（ICB）治疗的敏感性，为开发CRC新型联合治疗策略奠定了重要科学基础。

研究团队首先通过生信分析明确：CRC中NMD通路显著激活，其关键调控因子SMG5的表达水平上调，SMG5在CRC“冷肿瘤”中高度富集，且其表达水平与患者不良预后显著相关。为验证NMD通路的功能，研究人员采用NMD抑制剂NMDI14干预，或通过基因编辑技术实现SMG5的敲低/敲除。结果显示，抑制NMD不仅能有效抑制CRC细胞的体外增殖及体内肿瘤生长，还能显著重塑肿瘤微环境（TME），同时激活固有免疫与适应性免疫应答。关键的是，这一抑瘤效应在免疫健全小鼠中尤为显著，但在重度联合免疫缺陷小鼠中完全消失，明确证实靶向NMD的抗肿瘤作用依赖宿主免疫系统得以实现。
机制探索层面，研究团队进一步揭示：NMD抑制通过上调TRAF6表达激活TBK1信号通路——TRAF6作为NMD的新型非经典靶基因，其mRNA因3'-UTR延长而被NMD通路特异性降解，NMD抑制可解除这一降解调控。另外，TRAF6通过其TRAF-C结构域与TBK1的KD/ULD结构域相互作用，介导TBK1发生Lys63位泛素化修饰及磷酸化激活，进而诱导转录因子IRF3核转位，最终激活I型干扰素（IFN-I）通路。
此外，临床相关性分析结果显示，CRC患者中SMG5低表达或TRAF6高表达的状态，与免疫治疗良好应答显著相关。联合治疗实验进一步证实，NMD抑制剂NMDI14与抗PD-1治疗联用，能显著抑制CRC肿瘤生长，其治疗效果与临床常用的TGF-β抑制剂联合方案相当，这一结果提示NMD抑制具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”、并增强ICB治疗疗效的重要潜力。

综上所述，该项研究明确阐明：在CRC中抑制NMD通路能够有效激发机体抗肿瘤免疫反应，SMG5是具有一定特异性的潜在治疗靶点；同时首次揭示TRAF6作为NMD的新型靶基因，其表达上调可激活TBK1免疫信号通路。这些发现不仅明确了抑制NMD在重塑肿瘤微环境中的关键意义，更为通过靶向SMG5开发CRC新型治疗策略提供了重要临床依据与应用潜力。

浙江大学医学院王艳梅博士为本文的第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院王娴教授、周佳助理研究员、金洪传教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00536-1

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-as

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